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Alterazioni Molecolari del Carcinoma Papillare

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Alterazioni Molecolari del Carcinoma Papillare

Approfondimento molecolare del Carcinoma Papillare della Tiroide. Le alterazioni convergono sull’attivazione del pathway delle MAP-chinasi/ERK, con aumento di proliferazione e angiogenesi.

Le tre alterazioni principali:

  • Traslocazioni del gene RET → ~40% dei carcinomi papillari;
  • Riarrangiamenti del gene NTRK1 → ~5%;
  • Mutazioni del gene BRAF → ~50-55%.

Traslocazioni del gene RET

RET è un recettore transmembrana ad attività tirosin-chinasica (oncogene su 10q11.2), coinvolto sia nei tumori follicolari sia in quelli neuroendocrini, ma con meccanismi diversi. Nel papillare si formano geni di fusione per traslocazioni (riarrangiamenti intra- e inter-cromosomici): poco meno di 20 geni di fusione diversi, con iperattività della tasca chinasica. I più frequenti (PTC = Papillary Thyroid Carcinoma):

  • PTC1 (gene CCDC6/H4): ~2/3 dei RET;
  • PTC2 (gene PRKAR1A): ~5% dei RET;
  • PTC3 (gene NCOA4/ELE1, un po’ più aggressivo): ~1/3 dei RET.

Correlati clinici: giovani adulti o bambini, in particolare se esposti a radiazioni (la maggior parte dei bambini sopravvissuti a Chernobyl aveva un carcinoma papillare RET). In genere a buona prognosi; alcuni sono microcarcinomi (≤ 1 cm), spesso multifocali e a andamento eccellente, reperti incidentali — pur con una piccola quota, soprattutto sottocapsulare, capace di dare metastasi linfonodali.

Mutazioni del gene NTRK1

Gene su 1q22, con riarrangiamenti intra- e inter-cromosomici. Anche qui sono colpiti giovani esposti a radiazioni, prognosi ottima, stesso pathway MAPK/ERK.

Mutazioni del gene BRAF

BRAF codifica una proteina collocata a valle di Ras; le proteine RAF, sotto Ras, una volta mutate portano ad attivazione continua del pathway, influenzando MAPK/ERK (aumento proliferazione, inibizione apoptosi, neoangiogenesi). È una via comune a molti recettori di fattori di crescita (RET, NTRK1, EGFR). Tipico dei tumori a architettura papillare, comprese le varianti aggressive, più raro nelle varianti follicolari. Soggetti adulti, più spesso maschi; questi tumori sono resistenti al radioiodio perché fatti da cellule meno differenziate, con alterazioni nella sintesi della tireoglobulina e nell’utilizzo dello iodio.

Tumori follicolari vs papillari (carcinogenesi)

I geni coinvolti differiscono: sono malattie diverse per patologia, presentazione e andamento clinico.

  • Tumori follicolari: geni RAS (di solito con interposizione di uno stadio di adenoma prima del carcinoma) e geni di fusione PAX8-PPARγ (più spesso carcinoma de novo). Sono angiofili.
  • Tumori papillari: RET (PTC), BRAF, NTRK1. Sono linfofili.

Per trasformare un papillare o un follicolare in scarsamente differenziato o anaplastico servono altri meccanismi molecolari oltre a questi.

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