Carcinogenesi del Carcinoma della Mammella (Lineare vs Alterazioni Molecolari)
Concezione classica: evoluzione lineare
Secondo la concezione classica, ancora oggi difesa da taluni, lo sviluppo del carcinoma della mammella segue una progressione lineare:
- epitelio normale;
- epitelio iperplastico;
- comparsa di anomalie della maturazione e della differenziazione, cioè displasia epiteliale;
- carcinoma in situ;
- carcinoma invasivo.
Quando si riteneva che i carcinomi duttali derivassero dai dotti e i lobulari dai lobuli, si erano ipotizzate due sequenze parallele: l’iperplasia duttale (HUT) diventava iperplasia duttale atipica (ADH), poi carcinoma duttale in situ (DCIS) e infine carcinoma duttale invasivo (IDC); per il versante lobulare, iperplasia lobulare atipica (ALH) → carcinoma lobulare in situ (LCIS) → carcinoma lobulare invasivo (ILC).
Concezione odierna: contano le alterazioni molecolari
Oggi sappiamo che tutto nasce dal lobulo — i dotti non c’entrano se non in percentuale irrisoria — sia per la differenziazione duttale sia per quella lobulare, definibili con l’E-caderina e sulla base dei dati clinici. La progressione lineare risulta uno schema scolastico, applicabile solo a una quota minoritaria dei casi: a determinare tutto è il tipo di alterazione molecolare. La critica generale al modello lineare è in Modelli di Progressione Tumorale (lineare vs non-lineare).
Nella mammella i due strumenti più informativi sono l’espressione dei recettori estrogenici e l’instabilità genetica, che costituiscono i due assi dello schema interpretativo. In alto compaiono alterazioni genetiche ricorrenti come 16p+, 16q- e 11q+, che invece mancano in basso, dove si trovano quadri di instabilità genetica ben più eclatanti e disomogenei.
Ragionando in termini di progressione da lesioni displastiche o neoplastiche in situ, queste si collocano soprattutto nella metà superiore dello schema, cui corrispondono carcinomi invasivi con caratteristiche biologiche peculiari.
Correlazioni fra componente in situ e componente invasiva
➔ Quando un carcinoma invasivo è associato a una neoplasia in situ e le alterazioni molecolari sono le stesse nelle due componenti, la componente in situ può essere considerata precursore di quella invasiva.
- A una componente in situ di basso grado corrisponde una componente invasiva di basso grado: le lesioni pre-invasive duttali di basso grado (atipia epiteliale piatta, iperplasia duttale atipica) si associano a carcinomi invasivi di tipo speciale — tubulare, mucinoso, lobulare, cribriforme — e non a un NST G3. La prognosi resta molto buona nonostante l’invasività: bassa probabilità metastatica, guarigione chirurgica, quasi mai metastasi al linfonodo sentinella.
- Salendo di grado si osserva una correlazione fra alto grado intraduttale e alto grado invasivo, ma nella maggior parte dei casi l’alto grado intraduttale o lobulare non evolve a invasivo.
Questo ha cambiato il paradigma di intervento: non si ricorre più alla chirurgia radicale demolitiva per il solo rilievo di un carcinoma intraduttale, ma a demolizioni guidate dalla mammografia — per esempio dalla distribuzione delle calcificazioni — senza asportare l’intero organo.
I tumori aggressivi senza componente in situ
Nei carcinomi molto aggressivi, come i tripli o quadrupli negativi, spesso la componente in situ manca; quando è presente, è sempre di alto grado. Anche questi nascono dall’unità terminale duttulo-lobulare, ma la cellula acquisisce caratteristiche aggressive fin dall’inizio, con possibilità di uscita immediata dall’unità e distruzione del contesto. Sono le forme caratterizzate da maggiore instabilità genetica o prive della via estrogenica (ER-), cioè la parte inferiore dello schema.
➔ Sul piano clinico: i carcinomi in situ vanno curati conservativamente, non danno luogo a tumori invasivi se non in una minoranza di casi e, anche quando evolvono, presentano un elevato grado di curabilità. Le cose vanno peggio quando la componente in situ manca, con il triplo negativo sostenuto da meccanismi a monte importanti come le mutazioni di BRCA1 e BRCA2.
🔗 Collegamenti
- Modelli di Progressione Tumorale (lineare vs non-lineare) — ⬆️ critica generale al modello lineare
- Tumori Intraduttali come Fattori di Rischio o Precursori Non Obbligati — 🔗 lo stesso principio applicato al DCIS
- Classificazione e Grading dei Tumori Intraduttali (FEA, ADH, DCIS) — 🔗 basso grado in situ e istotipi speciali invasivi
- Sviluppo del Carcinoma della Mammella (Blocco Maturativo e Claudin-low) — 🔗 perché i tumori aggressivi nascono già invasivi
- Carcinomi Tripli Negativi della Mammella — 📋 forme prive di componente in situ