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Classificazione di Pelosi (P-HGNET, S-HGNET, I-NET)

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Classificazione di Pelosi (P-HGNET, S-HGNET, I-NET)

Riclassifica i NEN polmonari in base alle caratteristiche molecolari e alla storia naturale della malattia, non all’istologia. Tiene conto del materiale biologico analizzato: un tumore aggressivo si trova quasi solo su biopsia (è già inoperabile), uno indolente sempre su pezzo operatorio (resecabile), uno intermedio su entrambi.

Le tre categorie

  1. I-NET (indolent NET): comprendono i CT; crescita lenta, attività proliferativa modesta, lunga fase preclinica;
  2. S-HGNET (secondary high grade NET): comprendono gli AC; categoria intermedia;
  3. P-HGNET (primary high grade NET): comprendono SCLC e LCNEC; spesso già metastatici alla diagnosi, fase clinica e preclinica breve.

Analogia con la leucemogenesi

  • Blocco maturativo precoce (cellula staminale) → espansione clonale di elementi staminali, biologicamente molto aggressivi e resistenti ai trattamenti, con Ki67 potenzialmente altissimo;
  • Blocco tardivo (precursore o cellula differenziata che si riattiva) → cellule differenziate, simili alle normali, con bassa attività proliferativa distribuita uniformemente.

P-HGNET (aggressivi)

I più aggressivi: nascono da mutazioni de novo in cellule staminali/precocemente bloccate, con meccanismi potenti come l’inattivazione bi-allelica simultanea di Rb1 e p53. Il fumo può indurre queste mutazioni. Cellule molto indifferenziate (difficili da riconoscere, possono sembrare carcinomi o linfomi), crescita diffusa, malattia già metastatica vista su biopsia, prognosi pessima. Ki67 omogeneamente alto, poca eterogeneità tra primario e metastasi (non hanno bisogno di modificarsi). Mandano in anergia il sistema immunitario, ma NON esprimono PD-L1 → non rispondono all’immunoterapia.

S-HGNET (intermedi)

Nascono da lesioni preesistenti (adenocarcinomi o NSCLC con differenziazione neuroendocrina), per acquisizione di mutazioni nel tempo → tumori eterogenei, comportamento mediamente meno aggressivo del P-HGNET. Morfologicamente spesso SCLC o LCNEC, con inattivazione di p53 e Rb1 ma in tempi diversi (Rb1 spesso per regolazione epigenetica, non bi-allelica → reversibile). Riscontrati spesso su pezzi operatori; pazienti fumatori vari (light o ex). Prognosi intermedia. Mantengono crescita organoide in aggregati; Ki67 elevato ma eterogeneo; maggiore eterogeneità primario/metastasi e spesso esprimono PD-L1 (più neoantigeni).

I-NET (indolenti)

Ben differenziati, originano da cellule neuroendocrine ben differenziate; spesso con mutazione o inattivazione per metilazione di MEN1 (~40%; mai nei P-HGNET). Nascono per transizione, spesso in non fumatori e nelle donne (il sesso maschile si associa a forme più aggressive). Istologicamente carcinoidi (tipici e in parte atipici) su pezzo operatorio. Ki67 omogeneamente basso, minime possibilità di metastasi, prognosi molto buona.

Fumo e tipo di mutazione

Il fumo induce transversioni (cambio di base purina↔pirimidina, con forti disallineamenti e instabilità genomica); i tumori indolenti presentano prevalentemente transizioni (purina↔purina o pirimidina↔pirimidina).

Grading polmonare basato sul Ki67

Integrando Ki67, eterogeneità, terapia e morfologia, si individuano 4 categorie di NEN polmonari:

  • NET-G1: Ki67 ≤10%, architettura organoide, Ki67 omogeneamente basso (TC/AC meno aggressivi); in caso di metastasi solo analoghi della somatostatina;
  • NET-G2: Ki67 ≤25%, ancora organoide, iniziale eterogeneità senza compartimentalizzazione netta;
  • NET-G3: Ki67 ≤55%, crescita ancora organoide ma Ki67 eterogeneo (aree ad alta e bassa proliferazione); richiede chemioterapici particolari (non platino/VP16);
  • NEC: Ki67 >55%, distribuzione omogeneamente alta, crescita non più organoide ma diffusa.

Il Ki67 e la sua distribuzione descrivono l’aggressività biologica e predicono la risposta alla terapia, meglio della sola divisione istologica. C’è overlap tra le categorie morfologiche; l’AI sui vetrini (modelli sulla distribuzione del Ki67) raggiunge l’84% di accuratezza prognostica con sole 30 immagini.

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