Grading dei Tumori Neuroendocrini (Ki67, Differenziazione, Stadiazione)
Dalla classificazione di Solcia-Capella all’ENETS
La classificazione di Solcia e Capella (WHO 2000) eliminò il termine carcinoide e introdusse i termini di tumore/neoplasia neuroendocrina e carcinoma neuroendocrino, basandosi su informazioni anatomo-patologiche (sito, estensione, infiltrazione, metastasi, angio/neuroinvasione) e funzionali (secrezione ormonale e relativa sintomatologia). Le informazioni clinico-patologiche sono essenziali: il patologo può dire se c’è immunoreattività per un ormone, ma non se quell’ormone è rilasciato in circolo con sintomi. Gli USA la criticarono perché mescolava grading e staging ed era poco riproducibile; la società europea ENETS elaborò quindi un sistema che tiene separati grading e staging (entrambi però necessari a ogni diagnosi completa).
Grading vs differenziazione vs stadiazione
- Grading = grado di aggressività biologica. Contiene la differenziazione, ma è un concetto più ampio.
- Differenziazione = quanto la cellula neoplastica somiglia alla controparte normale (cellula aggressiva = tutto nucleo e poco citoplasma, simile a una staminale). Esistono però tumori ben differenziati capaci di metastatizzare.
- Stadiazione = estensione del tumore (1-4). Lo stadio 4 (metastasi a distanza) non è unitario in prognosi: conta l’aggressività, non quanto lontano arriva il tumore (un metastatico poco aggressivo può vivere 20 anni). La stadiazione è una conseguenza biologica del grading.
→ Piramide di importanza: aggressività biologica > grado di differenziazione > estensione.
Grading con Ki67 (by Pelosi)
L’ENETS sviluppò un sistema basato su aspetto istologico + proliferazione, misurata col Ki-67 in percentuale (più facile della conta delle mitosi, e con migliore predittività prognostica). Cutoff:
- NET (Ki67 <20%, ben differenziati): NET-G1 (≤2%) e NET-G2 (3-20%);
- NEC (Ki67 >20%): carcinomi neuroendocrini.
Il range dei NEC è molto ampio (20-100%) e quindi eterogeneo: comprende più malattie. Si è quindi diviso anche questo gruppo con un criterio biologico (risposta clinica, secondo i criteri RECIST), su pazienti trattati con lo standard dei NEC (platino + VP16/etoposide). Il valore di Ki67 che separa chi risponde alla terapia (e va clinicamente peggio) è il 55%:
- NEC (>55%);
- NET-G3 (<55%): categoria intermedia, che mantiene buona differenziazione e cromogranina ma con attività proliferativa superiore a G1/G2. Esiste solo per le NEN del tratto GEP (WHO).
I NET-G3 hanno prognosi intermedia, non rispondono a platino/VP16 e si trattano con analoghi della somatostatina e farmaci sul pathway di mTOR (everolimus).
Riepilogo cutoff (tratto GEP)
- NET-G1: Ki67 ≤2%
- NET-G2: Ki67 3-20%
- NET-G3: Ki67 >20% (e <55%)
- NEC: Ki67 >55%
La risposta al platino è direttamente proporzionale al Ki67; la sopravvivenza è inversamente proporzionale. In natura le categorie non esistono: i fenomeni biologici seguono la continuità (curva di Gauss), per cui i cutoff sono confini convenzionali. Il potenziale di malignità dipende da sito anatomico, livello funzionale/tipo di ormone, grading e staging, ma il grading resta il fattore più importante.
🔗 Collegamenti
- Tumori Neuroendocrini (NEN, NET, NEC) — 📋 le categorie che questo sistema stratifica
- Ki-67 — 🔬 il marcatore proliferativo alla base del grading
- Somatostatina e Analoghi — 💊 terapia dei NET (incluso NET-G3)
- NEN del Tratto Gastro-Entero-Pancreatico (GEP) — 🔗 dove si applica la categoria NET-G3