Danno Alveolare Diffuso (DAD)

È la forma più importante di danno polmonare acuto. “Diffuso” significa che:

non necessariamente interessa tutto il polmone (rare forme localizzate), ma spesso entrambi i polmoni (la noxa, es. un gas, può iniziare dai lobi inferiori, più espansi);
coinvolge pesantemente tutte le strutture delle pareti alveolari: endotelio linfatico ed ematico, epitelio (pneumociti), interstizio.

La causa agisce in modo temporalmente circoscritto su tutto il polmone → morfologia uniforme (assenza dell’eterogeneità spaziale/temporale tipica della UIP). Esistono forme idiopatiche come la sindrome di Hamman-Rich (giovani, ~30 anni, maschi: tosse secca, dispnea progressiva, insufficienza respiratoria acuta, mortalità ~90%).

In ambito clinico il DAD è noto con molti termini: ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto), malattia delle membrane ialine (bambini), displasia broncopolmonare, polmone da shock, edema polmonare non cardiogeno, polmone umido post-traumatico, insufficienza polmonare post-traumatica, atelettasia congestizia.

Prognosi

Elevata mortalità (10-90%); l’estensiva fibrosi è sfavorevole quoad vitam. Può dare guarigione con restitutio ad integrum o variabile insufficienza respiratoria (come nei pazienti Covid-19). Nessuna relazione tra danno istologico e sequele (forme gravi possono guarire, forme lievi progredire alla fibrosi).

Storia naturale (due fasi, spartiacque a 7 giorni)

Fase essudativa (I settimana)

Dominata dall’infiammazione acuta con aumento di permeabilità vascolare → edema (prima interstiziale, poi alveolare). Riducendosi l’edema, aumentano le membrane ialine (coagulazione delle proteine extravasate, soprattutto fibrinogeno → fibrina che riveste la superficie alveolare). Si ha danno alveolo-endoteliale, emorragia, e formazione di microtrombi (per ipossia/stasi). Esito: insufficienza respiratoria acuta/dispnea.

Nel Covid-19 c’è importante formazione di microtrombi (il virus danneggia direttamente l’endotelio → endotelite sistemica: rene, SNC, intestino, cuore), fino alla CID nelle forme gravi.

Fase proliferativa (dalla II settimana, fino a 3-4 settimane)

Dal 2°-3° giorno inizia l’infiammazione interstiziale (prima granulociti, poi macrofagi). I macrofagi producono una tempesta citochinica che stimola i fibroblasti → miofibroblasti che producono collagene denso di tipo I e III (non il IV normale) → fibrosi interstiziale progressiva. Le membrane ialine si riducono. Altri eventi: proliferazione degli pneumociti II (riparativa, sostituiscono gli pneumociti I morti), collasso alveolare (ridotto surfactante), trombi/ispessimenti intimali/ipertrofia della media (→ cuore polmonare acuto), e nelle fasi tardive fibrosi → honeycomb (con sostituzione in epitelio bronchiale ciliato = lambertosis e possibile metaplasia squamosa).

Meccanismo patogenetico

La noxa (tossina, danno chimico o fisico es. inalazione di aria a temperatura estrema) causa un contemporaneo danno epiteliale ed endoteliale → necrosi degli pneumociti I + aumento di permeabilità → edema e membrane ialine (fase essudativa) → collasso alveolare (ridotto surfactante: pneumociti II impegnati nella differenziazione, cellule di Clara danneggiate) → atelettasia → attivazione della fibrosi → polmone a nido d’ape nei sopravvissuti.

Possibili eziologie

Qualunque agente fisico, chimico o biologico, in quantità adeguata, può causare DAD:

Inalanti: gas (cloro e iprite nella WW1), ossigeno ad alta tensione (radicali liberi, es. in rianimazione);
Farmaci: oncologici (busulfano, methotrexate, mitomicina);
Ingestanti: antiparassitari;
Shock: cardiogeno, emorragico, traumatico, neurogeno;
Agenti infettivi: SARS-CoV-2, virus influenzali (aviario H1N1, suino), Mycoplasma, Pneumocystis (immunodepressi/HIV+);
Radiazioni: radioterapia (polmonite da raggi, spesso vista in fase proliferativa);
Eziologia ignota: sindrome di Hamman-Rich;
altre: traumi, sepsi.

Il quadro del Covid-19 è esattamente quello di un DAD: essudato endoalveolare (fase essudativa), ispessimento interstiziale, fibrina alveolare, iperplasia pneumocitaria con inclusioni virali.