Antimuscarinici Respiratori (Ipratropio, Tiotropio, LAMA)

Sono broncodilatatori che contrastano l’azione dei recettori muscarinici sulla muscolatura liscia bronchiale.

Gradiente recettoriale e scelta clinica

I recettori muscarinici hanno un gradiente: più concentrati nei grossi bronchi, decrescono verso i piccoli. I recettori β2 si comportano in modo opposto (più concentrati nei bronchi piccoli). Conseguenza:

• nella BPCO i broncodilatatori di prima scelta sono gli antimuscarinici (si usano anche i β2-agonisti);
• nell’asma è meno frequente l’uso di antimuscarinici, riservati a forme severe (es. Spiriva = tiotropio nel paziente asmatico impegnativo).

Ipratropio e Tiotropio — proprietà

• Usati per via inalatoria.
• Escreti immodificati nelle feci, senza metabolismo.
• Scarsi effetti collaterali sistemici: si temeva tachicardia per blocco dei muscarinici nel nodo senoatriale, ma il NSA ha recettori M2 mentre questi farmaci sono selettivi per M1 e M3, quindi il problema non si pone.
• Persiste la xerostomia (secchezza delle fauci): le ghiandole salivari sono innervate dal parasimpatico tramite M1/M3, il cui blocco ne riduce il funzionamento.

Il motivo strutturale di questo profilo è lo stesso per tutta la classe: sono ammoni quaternari, cioè portano una carica positiva permanente che impedisce loro di attraversare le membrane. Sono, in sostanza, molecole di atropina rese incapaci di lasciare le vie aeree — di qui la biodisponibilità orale sotto il 2-3% e l’assenza di effetti centrali. Il capostipite è l’ipratropio.

Tiotropio e LAMA

Il Tiotropio è di nuova generazione, con durata d’azione maggiore dell’Ipratropio: bastano poche somministrazioni al giorno invece di 4, con migliore aderenza (sui dati registrativi attuali è in realtà una sola somministrazione/die). È il capostipite dei LAMA (Long Acting Muscarinic Antagonist). Nella BPCO i LAMA sono spesso usati in associazione fissa con i β2-agonisti, per esempio umeclidinio + vilanterolo o glicopirronio + indacaterolo.

Come si ottiene la selettività M3 — il punto d’esame. Il tiotropio ha la stessa affinità dell’ipratropio per M1, M2 e M3: non è selettivo all’equilibrio. Lo diventa nel tempo, perché si dissocia dai tre recettori a velocità molto diverse — ~35 ore da M3, ~15 h da M1, ma solo ~3,6 h da M2. Dopo poche ore ha già lasciato gli M2 (l’autorecettore torna a frenare il rilascio di ACh) ed è ancora inchiodato agli M3. La selettività funzionale nasce dalla cinetica di dissociazione, non dall’affinità — e la stessa lentezza spiega la durata oltre le 24 ore.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Ipratropio	SAMA, capostipite — l’atropina resa incapace di uscire dal polmone	4 somministrazioni/die; onset 15-30 min → ⚠️ non è il farmaco del broncospasmo acuto isolato, ma si aggiunge al SABA nell’attacco grave; ⚠️ glaucoma acuto da contatto oculare col nebulizzato
Tiotropio	LAMA, capostipite — selettività M3 cinetica, non di affinità	1 volta/die; eliminazione renale (attenzione se ClCr <50); nell’asma severa è l’add-on GINA Step 4-5 (Spiriva)
umeclidinio	LAMA di terza generazione, 1 volta/die	quasi solo in associazione fissa con vilanterolo (Anoro) o in tripla (Trelegy)
glicopirronio	LAMA, onset più rapido degli altri	il LAMA delle associazioni con indacaterolo (Ultibro) e delle triple in monosomministrazione
aclidinio	LAMA a 2 somministrazioni/die	idrolisi plasmatica rapidissima → esposizione sistemica minima, profilo cardiovascolare favorevole
Atropina	l’amina terziaria progenitrice	attraversa le membrane e la barriera ematoencefalica: è il controesempio che spiega perché la classe respiratoria è tutta quaternaria

🔗 Collegamenti

• Broncocostrizione e Recettori Muscarinici Bronchiali — ⬆️ bersaglio M1-M3 e razionale della selettività
• Antagonisti dei Recettori Muscarinici (Antimuscarinici) — 🔗 classe generale degli antimuscarinici
• Classi di β2-agonisti (SABA, LABA, Ultra-LABA) — 💊 spesso in associazione fissa (LAMA + LABA)
• Terapia Inalatoria e Corticosteroidi Inalatori — 🔗 via di somministrazione