Broncocostrizione e Recettori Muscarinici Bronchiali

Contrazione del muscolo liscio bronchiale

Il parasimpatico libera acetilcolina, che agisce sui recettori muscarinici M1 e M3 accoppiati alla PLC-β → liberazione di IP3 → ↑Ca²⁺ intracellulare. Il calcio attiva la chinasi Ca-calmodulina dipendente, che attiva la MLCK (Myosin Light Chain Kinase); la MLCK fosforila le catene leggere della miosina, permettendone l’interazione con l’actina e la contrazione. Il muscolo liscio non usa la troponina: la regolazione passa dalla fosforilazione della catena leggera della miosina (meccanismo generale in Contrazione del Muscolo Liscio (MLCK e MLCP)).

Perché i calcio-antagonisti non funzionano nelle vie aeree

Il muscolo liscio non è uguale in tutti i distretti:

• A livello vascolare il Ca²⁺ proviene sia dal reticolo (via GPCR/IP3) sia da canali del Ca²⁺ che lo fanno entrare dall’esterno. Per questo i calcio-antagonisti (bloccanti dei canali del Ca²⁺) riducono la contrazione vascolare e l’ipertensione.
• A livello dell’albero respiratorio non esistono questi canali del Ca²⁺: il muscolo liscio bronchiale dipende esclusivamente dal Ca²⁺ immagazzinato nel reticolo e mobilizzato via GPCR/PLC/IP3. Usare i calcio-antagonisti per rilasciare i bronchi sarebbe quindi inutile.

I sottotipi recettoriali muscarinici

I recettori muscarinici sono 5 (M1–M5).

• M1, M3 (e M5) → accoppiati alla PLC-β; attivati dal parasimpatico, aumentano il Ca²⁺ intracellulare e fanno contrarre la muscolatura liscia. Gli M1-M3 sono molto rappresentati e presenti anche sulle ghiandole mucipare: questo spiega perché la stimolazione vagale produce contemporaneamente broncocostrizione e secrezione di muco (logica di protezione). Nella BPCO l’eccessivo tono parasimpatico rende conto delle abnormi secrezioni. Recettori M1 sono presenti anche sugli alveoli (poco rilevanti).
• M2 → accoppiati ai canali al Ca²⁺ e al K⁺, localizzati a livello presinaptico sul terminale vagale, agiscono via proteina Gi. Incrementano le correnti al K⁺ (iperpolarizzano) e riducono le correnti al Ca²⁺, riducendo il rilascio di acetilcolina.

Autorecettori M2 e razionale della selettività

L’ACh liberata dal vago attiva anche gli M2 presinaptici, inibendo il rilascio successivo: sono autorecettori (noti da ~80 anni), un sistema di controllo protettivo contro il rilascio eccessivo di ACh da stimolazione parasimpatica intensa. Implicazione farmacologica: un antimuscarinico deve avere poco effetto sugli M2 — bloccarli toglierebbe un freno al rilascio di ACh, peggiorando la broncocostrizione. Lo sviluppo degli antimuscarinici respiratori è quindi guidato dalla selettività verso M1-M3.

Recettori muscarinici e anticolinesterasici

A bassi dosaggi gli inibitori dell’acetilcolinesterasi sono terapeutici (miastenia, Alzheimer); ad alti dosaggi sono potenti antiparassitari e agenti bellici (gas nervino, mostarde azotate), perché i recettori muscarinici sono presenti anche nel cervello degli insetti. Nell’uomo un’intossicazione massiva da anticolinesterasici porta a morte: con acetilcolinesterasi inibita, la produzione di muco va fuori controllo e il soggetto muore soffocato dal proprio muco (oltre agli effetti cardiaci e su altri organi).

🔗 Collegamenti

• Contrazione del Muscolo Liscio (MLCK e MLCP) — 🔗 meccanismo generale MLCK/MLCP
• Innervazione delle Vie Respiratorie — ⬆️ il parasimpatico come motore della costrizione
• Antimuscarinici Respiratori (Ipratropio, Tiotropio, LAMA) — 💊 farmaci selettivi M1-M3
• Inibitori dell’Acetilcolinesterasi — 🔗 effetto opposto (potenziamento colinergico)
• Bloccanti dei Canali del Calcio — 🔄 efficaci nei vasi, inutili nei bronchi