Inibitori del Recettore della Trombina (PAR-1)
Antiaggreganti che bloccano il recettore PAR-1, il punto in cui la coagulazione fa da ponte con l’attività piastrinica: la trombina lega il PAR-1 e favorisce l’attivazione delle piastrine.
Come si attiva il PAR-1
Il PAR-1 (protease-activated receptor 1) non funziona come un recettore ordinario. La trombina non si limita a legarlo: ne taglia proteoliticamente l’estremità N-terminale, smascherando un nuovo N-terminale che rimane attaccato al recettore e lo attiva dall’interno — un ligando legato (tethered ligand). Gli antagonisti di questa classe occupano la tasca in cui quel ligando dovrebbe inserirsi.
Struttura 2D del vorapaxar (PubChem CID 10077130), unico antagonista del PAR-1 arrivato in commercio. È un analogo sintetico dell’himbacina, alcaloide della corteccia del pino australiano Galbulimima baccata: il sistema policiclico condensato deriva direttamente da quel prodotto naturale.
Farmaci
- Vorapaxar: antagonista competitivo del PAR-1; non inibisce l’attivazione piastrinica indotta da altri attivatori (ADP, collagene). Attivo per via orale, alta affinità e buona potenza. Si dissocia lentamente dal recettore, è metabolizzato estesamente dal CYP3A4, emivita molto lunga (160–310 ore).
- Atopaxar: simile al vorapaxar, somministrabile per OS, con inizio d’azione più lento ed emivita molto più breve (~23 h).
Molecole della classe
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Vorapaxar | l’unico approvato; antagonista competitivo, di fatto irreversibile | emivita 160–310 ore → non si può spegnere: nessun intervallo di sospensione preoperatoria è praticabile, e la trasfusione piastrinica è inefficace per giorni. ⚠️ controindicato dopo ictus o TIA (emorragie intracraniche nel TRA 2°P-TIMI 50) |
| Atopaxar | stessa via, emivita ~23 h — quindi governabile | fermato in fase II: mai arrivato in commercio. Resta il termine di paragone che mostra quanto l’emivita, e non l’efficacia, abbia deciso il destino della classe |
Poiché il blocco del PAR-1 lascia intatte le altre vie di attivazione (ADP, collagene, trombossano), il vorapaxar si usa in aggiunta ad aspirina e clopidogrel, come terzo antiaggregante — non in loro sostituzione.
🔗 Collegamenti
- Antiaggreganti Piastrinici — 📋 sottoclasse (recettore PAR-1 per la trombina)
- Cascata della Coagulazione — 🔗 la trombina collega coagulazione e attivazione piastrinica