Inibitori dell’Acetilcolinesterasi
Farmaci che inibiscono l’acetilcolinesterasi, l’enzima che idrolizza l’acetilcolina nelle sinapsi colinergiche e nella placca neuromuscolare. Inibendolo si aumenta la quantità di acetilcolina disponibile, prolungando la stimolazione dei recettori rimasti — strategia alternativa rispetto agli agonisti diretti.
Crystal Structure of Recombinant Human Acetylcholinesterase in Complex with Donepezil (RCSB PDB, entry 4EY7, diffrazione a raggi X). Il donepezil è l’inibitore usato nella malattia di Alzheimer: l’immagine mostra il farmaco alloggiato nella gola del sito attivo dell’enzima umano.
Le due variabili che classificano la classe
Tutti questi farmaci fanno la stessa cosa; a distinguerli sono due sole domande, e da esse discende ogni indicazione.
- Il legame con l’enzima è reversibile o irreversibile? I carbammati (piridostigmina, neostigmina, fisostigmina) carbamilano la serina del sito attivo, ma il legame si idrolizza spontaneamente in minuti-ore: sono reversibili, e sono i farmaci. Gli organofosfati fosforilano la stessa serina con un legame che, dopo l’aging, diventa permanente: sono irreversibili, e sono i veleni.
- La molecola entra nel cervello? Gli ammonî quaternari (piridostigmina, neostigmina, edrofonio) hanno carica permanente e restano in periferia → agiscono sulla placca neuromuscolare, servono nella miastenia. Le amine terziarie (fisostigmina, donepezil, rivastigmina, galantamina) attraversano la barriera ematoencefalica → agiscono nel SNC, servono nell’Alzheimer e nell’intossicazione anticolinergica centrale.
Applicazioni
- Miastenia grave: la distruzione autoimmune dei recettori dell’acetilcolina riduce la trasmissione colinergica alla placca; aumentando l’acetilcolina nella sinapsi si stimolano più a lungo i recettori residui. Il farmaco di prima linea è la Piridostigmina (quaternaria, durata 3–6 ore); la diagnosi si è storicamente avvalsa del test all’Edrofonio. È una terapia sintomatica: non tocca l’autoimmunità, che resta affidata a corticosteroidi e immunosoppressori.
- Malattia di Alzheimer: è documentata una riduzione dell’innervazione colinergica (soprattutto muscarinica, in parte nicotinica); ciò che manca è l’acetilcolina. Usati nelle fasi iniziali (non severe) possono dare qualche beneficio. Non sono privi di effetti avversi, ma a dosaggi contenuti non destano particolare preoccupazione. Qui servono molecole che entrino nel SNC: donepezil, rivastigmina e galantamina, trattate in Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer.
- Reversal del blocco neuromuscolare: in anestesia, per antagonizzare i curari non depolarizzanti come la Tubocurarina a fine intervento — si usa soprattutto la neostigmina, sempre associata a un antimuscarinico che ne prevenga la bradicardia.
- Antidoto della sindrome anticolinergica: la Fisostigmina, unica amina terziaria del gruppo classico, rovescia il delirio da intossicazione con atropina, antistaminici o piante come lo stramonio.
- Usi tossici/storici: impiegati in agricoltura (insetticidi) e come armi di distruzione di massa (gas nervini) — vedi sotto.
⚠️ Organofosfati e gas nervini: gli inibitori irreversibili
Gli organofosfati — insetticidi come paration, malation e clorpirifos, e gli agenti nervini militari sarin, tabun, soman e VX — inibiscono lo stesso enzima, ma fosforilando irreversibilmente la serina del sito attivo. L’acetilcolina si accumula ovunque contemporaneamente, e il quadro è una crisi colinergica su tre fronti:
| Fronte | Segni | Trattamento |
|---|---|---|
| Muscarinico | broncorrea, broncospasmo, miosi puntiforme, salivazione, lacrimazione, vomito, diarrea, bradicardia | Atropina a dosi elevate e ripetute |
| Nicotinico | fascicolazioni, crampi, debolezza, paralisi dei muscoli respiratori | Pralidossima (riattiva l’enzima) + ventilazione |
| Centrale | agitazione, convulsioni, coma, depressione del centro del respiro | benzodiazepine + supporto ventilatorio |
Il punto da non confondere: l’atropina blocca i recettori muscarinici e salva la vita tamponando i sintomi, ma non fa nulla per l’enzima né per la componente nicotinica. È la Pralidossima — un’ossima riattivatrice — a staccare il fosforo dall’enzima e rimetterlo in funzione. I due farmaci si danno insieme, perché coprono metà problema ciascuno.
L' aging: perché la pralidossima va data subito
Dopo la fosforilazione, il complesso enzima-organofosfato perde spontaneamente un gruppo alchilico (aging) e il legame diventa definitivamente irrecuperabile: da quel momento nessuna ossima funziona più e occorre attendere la sintesi di enzima nuovo, cioè settimane. La velocità dipende dall’agente — minuti per il soman, ore per molti insetticidi. È il motivo per cui nell’intossicazione da organofosfati il fattore prognostico decisivo è il tempo.
Carbammati: stessa crisi, gestione diversa
Anche gli insetticidi carbammici (e il sovradosaggio di piridostigmina o neostigmina) danno crisi colinergica, ma l’inibizione è spontaneamente reversibile in poche ore. Lì basta l’atropina: la pralidossima non è indicata, e alcune evidenze suggeriscono che possa peggiorare il quadro.
Molecole della classe
| Molecola | Struttura e accesso al SNC | Perché si usa |
|---|---|---|
| Piridostigmina | carbammato quaternario — non entra nel SNC | prima linea nella miastenia grave; durata 3–6 h |
| Neostigmina (Procinetico) | carbammato quaternario | reversal dei curari in anestesia; ileo paralitico |
| Edrofonio | quaternario, nessun carbammato | uso diagnostico: test al Tensilon, durata ~10 minuti |
| Fisostigmina | carbammato terziario — entra nel SNC | antidoto della sindrome anticolinergica centrale |
| donepezil | terziario, emivita ~70 h | Alzheimer, 1 volta/die — vedi Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer |
| rivastigmina | terziaria, inibisce anche la butirrilcolinesterasi | Alzheimer e demenza di Parkinson; cerotto transdermico |
| galantamina | terziaria, anche modulatore nicotinico allosterico | Alzheimer lieve-moderato |
| paration, malation | organofosfati — insetticidi | nessun uso terapeutico: sono veleni |
| sarin, soman, VX | organofosfati — agenti nervini | armi chimiche; aging rapidissimo |
| Pralidossima | ossima quaternaria — non è un inibitore | riattiva l’enzima fosforilato: l’antidoto causale |
🔗 Collegamenti
- Agonisti dei Recettori Muscarinici — 🔄 approccio alternativo (mimano l’ACh invece di aumentarla)
- Recettore Colinergico Nicotinico della Placca Neuromuscolare — 🔗 bersaglio a valle nella placca
- Antagonisti dei Recettori Muscarinici (Antimuscarinici) — 🔄 effetto opposto: l’atropina è l’antidoto dell’eccesso colinergico
- Trattamento Farmacologico dell’Alzheimer — ⬇️ l’applicazione centrale della classe
- Barriera Ematoencefalica — 🔗 perché la carica della molecola decide dove agisce il farmaco