Placche Senili e β-amiloide (APP)

I due depositi anatomo-morfologici caratteristici dell’Alzheimer sono le placche senili (extracellulari, formate da β-amiloide) e i grovigli neurofibrillari (intracellulari, proteina TAU). A differenza del Parkinson — che ha un solo deposito (corpi di Lewy) — l’Alzheimer ne ha due.

Le placche senili sono costituite da β-amiloide (Aβ), un peptide ad alto peso molecolare. Si possono visualizzare in vivo con tecniche di imaging (deposizione di β-amiloide), senza bisogno dell’analisi post-mortem.

Formazione: dalla forma fisiologica a quella patologica

Esiste un precursore, la proteina precursore dell’amiloide (APP).

• Via fisiologica: l’α-secretasi taglia l’APP generando la forma fisiologica e benefica (amiloide / α-amiloide), che fa parte della struttura della cellula.
• Via patologica (Alzheimer): per ragioni non del tutto note, sull’APP non agisce l’α-secretasi ma la β-secretasi (BACE-1), che taglia in un punto diverso e produce la β-amiloide. Interviene anche la γ-secretasi, e geni che modulano questi enzimi.

Aggregazione

La β-amiloide, non fisiologica, è sconosciuta alla cellula, che non riesce né a espellerla né a distruggerla. Resta dapprima come monomero, poi forma dimeri → oligomeri → aggregati che si depositano tra le cellule.

Componente genetica

La malattia ha una componente genetica, soprattutto nelle forme giovanili. Uno dei geni coinvolti è quello che codifica per l’APP: una sua alterazione conferisce all’APP una struttura anomala non riconosciuta dall’α-secretasi, favorendo l’azione della β-secretasi. Non è l’unico gene coinvolto (vedi anche il gene della proteina TAU).

Strategie terapeutiche (bersaglio)

• BACE-inibitori: bloccano la β-secretasi e la formazione di β-amiloide (in trial clinici, non ancora in commercio). Non è chiaro se la β-secretasi sia presente solo nel malato o anche nel sano.
• Small molecules che intervengono in questi passaggi.
• Anticorpi monoclonali che impediscono o disgregano gli aggregati.

🔗 Collegamenti

• Malattia di Alzheimer (Caratteristiche Generali) — 📋 anatomia patologica
• Fisiopatologia del Danno Neuronale nell’Alzheimer — ⬇️ conseguenza (tossicità della β-amiloide)
• Grovigli Neurofibrillari e Proteina TAU — 🔗 secondo deposito
• Immunoterapia nell’Alzheimer (Anticorpi anti-amiloide) — 💊 strategia terapeutica
• α-Sinucleina e Corpi di Lewy — 🔄 confronto (aggregazione nel Parkinson)