Specificità Recettoriale (off-target e off-organ)

In farmacologia si vuole agire in modo specifico su un determinato recettore: per un effetto β-bloccante si mira ai recettori β1-adrenergici senza toccare i β2 (il cui blocco rischia di scatenare attacchi d’asma). I farmaci vengono disegnati per questa specificità, ma la specificità dipende anche dalla concentrazione e dalla dose.

La specificità dipende dalla dose

La yohimbina (antagonista α2-adrenergico, senza ruolo terapeutico) è selettiva sui recettori α2 entro un certo range di concentrazione; salendo di dose perde specificità e recluta anche recettori serotoninergici e α1. Per questo il dosaggio è cruciale.

Effetto off-target

Alcuni farmaci, allo stesso dosaggio terapeutico, riconoscono un target diverso producendo un secondo effetto (indesiderato). Esempio classico: gli antidepressivi triciclici (clomipramina, trimipramina, imipramina, nortriptilina) inibiscono la ricaptazione di serotonina e noradrenalina (effetto antidepressivo e analgesico nel dolore neuropatico), ma ai range terapeutici bloccano anche i recettori muscarinici (sono di fatto anti-muscarinici). Ne derivano secchezza delle fauci (xerostomia, da blocco dei recettori M1/M3 salivari) e ritenzione urinaria. La dose qui non basta a evitare l’effetto avverso.

I triciclici non hanno un solo off-target, ne hanno quattro, e insieme spiegano quasi tutto il loro profilo di tossicità: muscarinici (xerostomia, stipsi, ritenzione, confusione), H1 (sedazione, aumento di peso), α1 (ipotensione ortostatica e cadute) e i canali del sodio cardiaci (allungamento del QRS, aritmie in overdose). È anche la ragione per cui l’evoluzione della classe verso gli SSRI non ha aumentato l’efficacia, ma ha tolto gli off-target. La differenza fra amine terziarie e secondarie è, di nuovo, una questione di affinità off-target: la nortriptilina è meglio tollerata proprio perché lega meno quei quattro bersagli.

Effetto off-organ

Qui il recettore è quello giusto, ma si trova anche in un altro organo. Bloccando i recettori muscarinici per ridurre la broncocostrizione, si agisce anche sulle ghiandole salivari (espressione muscarinica) causando scialorrea. Per questo si cercano sottotipi recettoriali che permettano selettività sul tessuto bersaglio.

🔗 Collegamenti

• Agonista e Antagonista — 🔗 la specificità si applica ad agonisti e antagonisti
• Curve Dose-Risposta - Efficacia e Potenza — 🔗 il ruolo della dose
• Classificazione delle Reazioni Avverse (ABCDEF) — ⬇️ off-target/off-organ come reazioni avverse di tipo A
• Antidepressivi Triciclici (TCA) — 💊 la classe-esempio degli effetti off-target
• Yohimbina — 💊 la selettività che si perde salendo di dose