Legge di Hardy-Weinberg

La legge di Hardy-Weinberg (o equilibrio di Hardy-Weinberg) è il teorema fondamentale della genetica di popolazioni. Afferma che in una popolazione ideale le frequenze alleliche e genotipiche rimangono costanti (in equilibrio) nel corso delle generazioni, a meno che non intervengano specifici fattori di disturbo.

Mentre le frequenze alleliche rimangono stabili in ogni generazione, le frequenze genotipiche si stabilizzano secondo proporzioni matematiche definite dopo una sola generazione di accoppiamento casuale.

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Equazione di Hardy-Weinberg

Considerando un locus genico biallelico con un allele dominante $A$ (con frequenza $p$) e un allele recessivo $a$ (con frequenza $q$), l’unione casuale dei gameti nel pool genico determina le seguenti frequenze genotipiche nella generazione successiva:

• Omozigoti dominanti ($AA$): $p\times p=p^2$
• Omozigoti recessivi ($aa$): $q\times q=q^2$
• Eterozigoti ($Aa$): $2pq$ (poiché l’eterozigote si può formare in due modi: gamete maschile $A$ con gamete femminile $a$, oppure gamete maschile $a$ con gamete femminile $A$).

L’equazione genotipica, che rappresenta la totalità della popolazione (100% o 1), si esprime come lo sviluppo del quadrato del binomio $(p+q{)}^2=1^2$:

$p^2+2pq+q^2=1$

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Condizioni di Validità

La stabilità dell’equilibrio richiede il rispetto delle seguenti condizioni restrittive (che definiscono una popolazione ideale):

1. Dimensione Infinita: La popolazione deve essere infinitamente grande per annullare le fluttuazioni casuali delle frequenze alleliche dovute all’errore di campionamento.
2. Panmissia: Gli accoppiamenti devono avvenire in modo completamente casuale, senza preferenze genotipiche o fenotipiche.
3. Assenza di Flusso Genico: La popolazione deve essere chiusa, escludendo fenomeni di migrazione (immigrazione ed emigrazione).
4. Assenza di Forze Evolutive: Non devono agire mutazioni (che introdurrebbero nuovi alleli) né la selezione naturale (tutti i genotipi devono avere la stessa probabilità di sopravvivere e riprodursi).

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Verifica Matematica della Stabilità

Poniamo una popolazione con frequenze alleliche iniziali $p(A)=0,6$ e $q(a)=0,4$.

Applicando l’equazione, le frequenze genotipiche della prima generazione saranno:

• $p^2(AA)=0,6^2=0,36$
• $2pq(Aa)=2\times 0,6\times 0,4=0,48$
• $q^2(aa)=0,4^2=0,16$

Ricalcolando le frequenze alleliche nella generazione successiva a partire da questi genotipi, osserviamo:

• Frequenza di $A$: corrisponde a tutti gli alleli degli omozigoti dominanti più la metà di quelli degli eterozigoti: $p=p^2+\frac{2pq}{2}=0,36+0,24=0,60\text{ (60\%)}$
• Frequenza di $a$: corrisponde a tutti gli alleli degli omozigoti recessivi più la metà di quelli degli eterozigoti: $q=q^2+\frac{2pq}{2}=0,16+0,24=0,40\text{ (40\%)}$

Le frequenze alleliche sono rimaste identiche. Questo dimostra che in assenza di fattori di disturbo, le frequenze geniche e genotipiche rimangono distribuite equamente in ogni generazione; ciò spiega perché gli alleli recessivi non vengono persi ma persistono stabilmente nella popolazione.

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Applicazioni della Legge

La legge di Hardy-Weinberg permette diverse applicazioni sia in clinica medica che nello studio dell’evoluzione:

1. Stima dei Portatori in Malattie Autosomiche Recessive

Partendo dalla frequenza epidemiologica degli individui affetti ($q^2$), è possibile ricavare la frequenza dell’allele mutato ($q$), dell’allele sano ($p$) e quindi la frequenza dei portatori sani eterozigoti ($2pq$) nella popolazione.

• Esempio clinico della Fibrosi Cistica:
  • Frequenza affetti ($q^2$) = $1/2500=0,0004$
  • Frequenza allele mutato ($q$) = $\sqrt{0,0004}=0,02$
  • Frequenza allele sano ($p$) = $1-0,02=0,98$
  • Frequenza portatori sani ($2pq$) = $2\times 0,98\times 0,02=0,0392$ (circa il 4%, ossia 1 soggetto su 25 nella popolazione caucasica).

2. Calcolo per Caratteri X-Linked

Nel sesso maschile (emizigote), le frequenze genotipiche coincidono con quelle alleliche ($p+q=1$), per cui la frequenza dei maschi affetti corrisponde direttamente a $q$. Nel sesso femminile (diploide per X), la frequenza segue la distribuzione classica ($p^2+2pq+q^2=1$).

• Esempio del Daltonismo: Vedere i calcoli dettagliati in Daltonismo.

3. Sistemi Multiallelici

Consente di descrivere loci con più di due alleli (es. sistema AB0, regolato da tre alleli principali). L’equazione si espande considerando tutti i doppi prodotti delle combinazioni alleliche, mantenendo invariata la somma a 1.

4. Calcolo del Rischio in Consulenza Genetica

Permette di calcolare la probabilità di concepire un figlio affetto integrando i dati familiari con le frequenze alleliche del pool genico della popolazione di appartenenza del partner senza familiarità.

• Esempio (Rischio di Fibrosi Cistica): Una donna sana, sorella di un soggetto affetto da fibrosi cistica, ha una probabilità di essere portatrice sana pari a $2/3$. Si unisce a un uomo caucasico privo di familiarità per la malattia (la cui probabilità di essere portatore sano corrisponde a quella della popolazione generale, $1/25$). La probabilità per la coppia di generare un figlio affetto ($aa$) si calcola moltiplicando le probabilità dei genitori per la frazione di segregazione mendeliana ($1/4$): $\text{Rischio}=\frac{2}{3}\text{ (madre portatrice)}\times \frac{1}{2}\text{ (trasmissione allele }a)\times \frac{1}{25}\text{ (padre portatore)}\times \frac{1}{2}\text{ (trasmissione allele }a)=\frac{1}{300}$ Se il partner appartenesse a una popolazione con frequenza allelica differente, il rischio finale risulterebbe modificato.

5. Verifica di Deviazioni dall’Equilibrio (Fattori di Disturbo)

Confrontando le frequenze genotipiche realmente osservate in un campione con quelle attese all’equilibrio si può determinare se sulla popolazione stanno agendo forze evolutive.

• Esempio dei gruppi sanguigni (sistema MM/MN/NN - codominanza): In un campione di 100 individui si osservano:
  • $52$ soggetti MM ($p^2$ osservato)
  • $36$ soggetti MN ($2pq$ osservato)
  • $12$ soggetti NN ($q^2$ osservato)
  Il numero totale di alleli è 200. Calcoliamo le frequenze alleliche reali:
  • Frequenza allele M ($p$) = $\frac{(52\times 2)+36}{200}=0,7$
  • Frequenza allele N ($q$) = $1-0,7=0,3$
  All’equilibrio di Hardy-Weinberg, le frequenze genotipiche attese su 100 individui sarebbero:
  • MM attesi: $p^2\times 100=0,7^2\times 100=49$ individui
  • MN attesi: $2pq\times 100=2\times 0,7\times 0,3\times 100=42$ individui
  • NN attesi: $q^2\times 100=0,3^2\times 100=9$ individui
  Confrontando la distribuzione osservata ($52,36,12$) con quella attesa ($49,42,9$) tramite test statistici, si osserva che lo scostamento rientra nei limiti dell’errore casuale di campionamento (campione piccolo), provando che la popolazione si trova in uno stato di equilibrio.

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Selezione vs Hardy-Weinberg

La selezione naturale agisce in modo differenziale a seconda della dominanza o recessività dell’allele. Quando la frequenza di un allele recessivo aumenta, aumenta notevolmente la quota di eterozigoti che non manifestano la malattia e sfuggono alla selezione. Al contrario, l’aumento della frequenza di un allele dominante deleterio porta a una selezione molto rapida ed efficace, poiché gli eterozigoti manifestano il fenotipo patologico e subiscono la pressione selettiva.

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🔗 Collegamenti

• Genetica di Popolazioni — ⬆️ causa
• Popolazione Mendeliana — 📋 fa parte di
• Fattori Evolutivi — 🔄 confronto
• Fibrosi Cistica — 🔬 reperto diagnostico
• Daltonismo — 🔬 reperto diagnostico
• Gruppi Sanguigni — 🔬 reperto diagnostico
• Selezione Naturale — 🔄 confronto