Patogenesi dell’infezione da HIV
Ingresso nella cellula: gp120, CD4 e corecettori
La glicoproteina gp120 del guscio esterno si lega a CD4, espresso da tutte le cellule del corpo a densità variabile. Per completare l’ingresso gp120 deve legarsi anche a CCR5 e CXCR4, due recettori per le chemochine che fungono da corecettori.
Il bersaglio preferenziale sono i linfociti CD4 (e i fagociti). Il virus entra nel linfocita CD4 e lo uccide: tanti più CD4 muoiono, tanto peggio il corpo si difende. Quando i CD4 si esauriscono non è più possibile attivare la risposta immune, e a quel punto si diagnostica l’AIDS.
Il blocco dei corecettori è stato sfruttato come strategia terapeutica: somministrare alte dosi di chemochine per saturare CCR5 e CXCR4 si rivelò letale per la tossicità delle chemochine, quindi oggi si usano anticorpi specifici che bloccano CCR5 (bloccare CXCR4 è incompatibile con la sopravvivenza).
Il peptide di fusione
Una volta che gp120 si è legata a CD4 e poi ai corecettori, viene esposto il peptide di fusione, che salda la membrana del virus con quella della cellula permettendo l’ingresso del virione.
Il peptide di fusione è l’unica proteina del virus che non può cambiare: se mutasse, il virus non entrerebbe più nella cellula. Sarebbe quindi un bersaglio vaccinale ideale, ma non è sfruttabile perché resta chiuso nel guscio ed è esposto solo per un millisecondo durante l’ingresso.
Integrazione e reservoir
Entrato nella cellula, l’RNA virale viene retro-trascritto in DNA e si integra nel DNA dell’ospite: da questo momento non si può più guarire.
- Se il virus si integra in un linfocita T che si replica, a ogni divisione produce nuovo virus che infetta altre cellule.
- Se si integra in cellule che non si replicano, queste diventano reservoir: riserve virali silenti, non attaccabili dai farmaci.
I reservoir spiegano la ricaduta dopo la sospensione della terapia: con i primi farmaci la viremia passava da 3 milioni di copie a 0 in 15 giorni, ma alla sospensione tornava a 3 milioni in altri 15 giorni, perché il virus nelle cellule quiescenti si riattiva. Il virus si integra preferenzialmente nelle central memory, cellule che sopravvivono per tutta la vita dell’individuo.
🔗 Collegamenti
- Struttura dell’HIV — ⬆️ gp120 e retro-trascrittasi
- Difetti dei CD4 nell’HIV — ⬇️ conseguenza immunologica
- Storia naturale dell’infezione da HIV — ➡️ traduzione clinica
- Guarigione da HIV — 🔗 la delezione di CCR5 blocca l’ingresso
- Terapia antiretrovirale (ART) — 💊 bersagli farmacologici del ciclo virale
- Linfociti T Citotossici (CTL) — 🔗 controllo della replicazione virale via chemochine β