Danno da Riperfusione

Quando si ripristina il flusso sanguigno (riperfusione) in un tessuto ischemico, il ritorno di ossigeno può paradossalmente aumentare il danno, attraverso la produzione di radicali liberi (ROS, vedi Stress Ossidativo).

Meccanismo

Durante l’Ischemia si prepara il terreno per il danno:

• si accumula ipoxantina (prodotto di degradazione dell’ATP: senza ossigeno l’ATP viene consumato e degradato fino a ipoxantina e xantina);
• lo stress converte la xantina deidrogenasi in xantina ossidasi.

Alla riperfusione, l’arrivo di O₂ permette alla xantina ossidasi di produrre ROS:

• superossido (O₂⁻);
• perossido di idrogeno (H₂O₂).

Perché la xantina ossidasi produce ROS (mentre la deidrogenasi no)? È lo stesso enzima che ossida ipoxantina → xantina → acido urico, ma cambia l’accettore degli elettroni. La forma deidrogenasi (normale) cede gli elettroni al NAD⁺, formando NADH “pulito”. In ischemia l’enzima viene tagliato/ossidato e si converte in ossidasi, che cede gli elettroni direttamente all’O₂ molecolare. Finché c’è ischemia manca l’O₂ e non succede nulla; ma alla riperfusione arriva di colpo molto ossigeno e tanto substrato (ipoxantina accumulata) → l’enzima riduce parzialmente l’O₂ generando superossido e H₂O₂. È la convergenza di substrato accumulato + ossigeno improvviso a scatenare il burst di ROS.

Contribuiscono anche i neutrofili, che rilasciano ROS tramite la NADPH ossidasi (NOX).

A cosa serve la NOX dei neutrofili e perché viene rilasciata qui? La NADPH ossidasi è l’enzima del burst ossidativo: la sua funzione fisiologica è uccidere i patogeni fagocitati generando ROS (superossido → H₂O₂ → ipoclorito). Nel danno da riperfusione viene attivata “fuori contesto”: il tessuto necrotico e i mediatori dell’infiammazione richiamano neutrofili nell’area riperfusa, e questi, attivati, scaricano i loro ROS sul tessuto. Sono ROS pensati per i microbi che qui colpiscono le cellule dell’ospite → danno collaterale che amplifica la lesione.

Questi ROS danneggiano DNA, proteine e membrane, amplificando il danno tissutale.

⚠️ Nota clinica

Il danno da riperfusione crea un paradosso terapeutico: ripristinare il flusso è indispensabile per salvare il tessuto, ma il ritorno dell’ossigeno aggiunge un danno proprio. Esiste quindi una finestra temporale: prima si riperfonde, più tessuto si salva (il danno da riperfusione è comunque minore della necrosi che si eviterebbe); oltre un certo tempo, invece, il vantaggio si riduce.

Dove conta in clinica:

• Trapianti d’organo: l’organo espiantato è ischemico fino al reimpianto; alla rivascolarizzazione subisce il danno da riperfusione. Si limita con conservazione a freddo, antiossidanti e chelanti del ferro (il ferro libero catalizza la formazione di ROS via reazione di Fenton).
• Infarto del miocardio e ictus: le terapie di riapertura del vaso (trombolisi, angioplastica/PCI) salvano miocardio/cervello ma portano con sé la quota di danno da riperfusione (vedi Infarto del Miocardio).
• Strategie protettive: oltre ad antiossidanti e chelanti del ferro, si studia il condizionamento ischemico (brevi cicli controllati di ischemia/riperfusione che rendono il tessuto più resistente al danno successivo).

🔗 Collegamenti

• Ischemia — ⬆️ prepara il substrato (ipoxantina, xantina ossidasi)
• Stress Ossidativo — 🔗 i ROS sono i mediatori del danno
• Infarto del Miocardio — 🔄 contesto in cui si verifica la riperfusione