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Eicosanoidi

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Eicosanoidi

Mediatori lipidici derivati dall’acido arachidonico. A differenza delle amine preformate non sono immagazzinati: si producono de novo e rapidamente durante l’infiammazione, e sono centrali nel mantenerla. Gli antinfiammatori classici (aspirina, FANS) agiscono bloccandone la sintesi.

Come vengono prodotti

  1. Uno stimolo flogistico (danno di membrana, citochine, C5a, aumento del Ca²⁺ intracellulare) attiva la fosfolipasi A2 (PLA2).
  2. La PLA2 taglia i fosfolipidi di membrana (soprattutto in posizione sn-2) liberando acido arachidonico libero nel citosol. È questo il passaggio limitante, e il bersaglio indiretto dei corticosteroidi, che inducono le annexine (lipocortine) inibitrici della PLA2 — spegnendo tutte le vie a valle.
  3. L’acido arachidonico viene poi incanalato in due grandi vie enzimatiche parallele — ciclossigenasi (COX) e lipossigenasi (LOX) — che ne determinano il prodotto finale.

Enzimi

  • Ciclossigenasi (COX) → prostaglandine, prostacicline, trombossani. Esistono due isoforme: COX-1 costitutiva (sempre presente, funzioni omeostatiche: protezione gastrica, flusso renale, aggregazione piastrinica) e COX-2 inducibile (espressa nel sito flogistico su stimolo di citochine, è la principale fonte di prostaglandine infiammatorie). L’aspirina acetila irreversibilmente la COX; i FANS tradizionali la inibiscono in modo reversibile e non selettivo, i coxib selettivamente la COX-2.
  • 5-lipossigenasi (5-LOX) → leucotrieni. Agisce nei leucociti insieme alla proteina accessoria FLAP (5-LOX Activating Protein), che le presenta l’acido arachidonico; genera prima LTA4, poi LTB4 o i leucotrieni cisteinilici.
  • 12-lipossigenasi (12-LOX) → lipossine, mediatori pro-risolutivi (spesso per cooperazione tra cellule, es. piastrine e leucociti).

Via della COX

  • Prostaglandine (PG) → azione istamino-simile: vasodilatazione, febbre, dolore.
  • Prostacicline (PGI2) → prodotte dalle cellule endoteliali sane: vasodilatazione e inibizione dell’aggregazione piastrinica (effetto antitrombotico).
  • Trombossani (TXA2) → prodotti dalle piastrine attivate: vasocostrizione e aggregazione piastrinica (effetto trombotico); limitano il sanguinamento nelle aree con endotelio danneggiato.

Equilibrio dinamico

  • Endotelio integro → prevalgono le prostacicline (PGI2) → vasodilatazione e anti-aggregazione.
  • Endotelio danneggiato → prevalgono i trombossani (TXA2) → vasocostrizione e coagulazione.

Aspirina e altri FANS inibiscono la COX → ↓ PG e TX → effetto antinfiammatorio, antidolorifico, antipiretico e antiaggregante.

Via della 5-LOX: leucotrieni

  • LTB4 → potente chemiotattico per i neutrofili (unico eicosanoide con questa funzione).
  • LTC4, LTD4, LTE4 → aumento della permeabilità e broncospasmo (effetti simili all’istamina, ma più potenti e prolungati).

Via della 12-LOX: lipossine

Mediatori anti-infiammatori con ruolo nella fase risolutiva → vedi Lipossine.

Funzioni complessive degli eicosanoidi

  • Vasodilatazione → prostaglandine, prostacicline.
  • Aumento permeabilità → prostaglandine, leucotrieni.
  • Dolore → prostaglandine (sensibilizzano i nocicettori).
  • Febbre → prostaglandine a livello ipotalamico (stimolate da IL-1 e TNF).
  • Chemiotassi → LTB4 (neutrofili).
  • Coagulazione → equilibrio tra prostacicline (antiaggreganti) e trombossani (pro-aggreganti).
  • Risoluzione → lipossine (blocco dell’infiammazione e del reclutamento leucocitario).

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