Tolleranza Immunitaria
Insieme dei meccanismi che impediscono ai linfociti di reagire contro il self. Il loro fallimento porta all’autoimmunità.
Tolleranza centrale
Avviene negli organi linfoidi primari: il timo per i linfociti T, il midollo osseo per i linfociti B. Durante la maturazione i linfociti vengono “testati” sul self:
- Selezione positiva (solo T, nel timo): sopravvivono solo i timociti il cui TCR lega con affinità debole l’MHC self — garanzia che il recettore sia funzionante e MHC-ristretto.
- Selezione negativa: i linfociti che riconoscono il self con affinità troppo alta vengono eliminati per apoptosi (delezione clonale). Nel timo questo è possibile perché il fattore trascrizionale AIRE (Autoimmune Regulator) fa esprimere alle cellule epiteliali midollari migliaia di antigeni tessuto-specifici, come se il timo “mostrasse” al linfocita tutto l’organismo. Un difetto di AIRE causa la sindrome autoimmune APECED.
- Alternativa alla delezione: alcuni T CD4 autoreattivi vengono deviati verso il fenotipo Treg (Treg “naturali”, timici).
La tolleranza centrale è incompleta: alcuni cloni autoreattivi sfuggono sempre e devono essere controllati in periferia.
Tolleranza periferica
Un minimo di autoreattività è fisiologico e necessario: i linfociti devono riconoscere a bassa affinità le molecole MHC, che sono self. La tolleranza periferica controlla i linfociti autoreattivi sfuggiti alla selezione centrale tramite:
- Anergia: il linfocita che riconosce l’antigene senza il secondo segnale costimolatorio (CD80/86→CD28) — tipico di un self presentato da una cellula dendritica immatura, in assenza di infiammazione — viene reso funzionalmente inattivo e non risponde più. È il meccanismo bypassato dall’Attivazione Bystander.
- Clonal deletion: apoptosi dei linfociti che riconoscono un antigene senza ricevere segnali adeguati di sopravvivenza. I CD8 proliferano ma muoiono se lo stimolo è inadeguato. Avviene sia a livello centrale che periferico.
- Soppressione tramite Treg: i linfociti lievemente autoreattivi possono differenziare in linfociti T regolatori (Treg), che esprimono il fattore FoxP3 e spengono attivamente le risposte autoreattive (via IL-10, TGF-β, consumo di IL-2 e CTLA-4). Un difetto di FoxP3 causa la Sindrome IPEX.
- Ignoranza clonale / sequestro: antigeni self in siti immunoprivilegiati (SNC, occhio) o mai incontrati non attivano i linfociti finché restano segregati.
🔗 Collegamenti
- Malattie Immuno-mediate — ⬇️ il fallimento della tolleranza causa autoimmunità
- Attivazione Bystander — 🔄 meccanismo che bypassa l’anergia periferica
- Apoptosi — 🔗 mezzo di eliminazione dei cloni autoreattivi