ADA-SCID
L’ADA-SCID (immunodeficienza combinata grave da deficit di adenosina deaminasi) è una rara e gravissima malattia genetica del sistema immunitario. I pazienti affetti sono noti clinicamente come “bambini bolla”, poiché la totale assenza di difese immunitarie li costringe a vivere in ambienti sterili e isolati per sopravvivere.
Eziopatogenesi
- Mutazione genetica: La patologia è causata da mutazioni autosomiche recessive a carico del gene che codifica per l’enzima adenosina deaminasi (ADA).
- Ruolo metabolico dell’ADA: Questo enzima è essenziale nel metabolismo delle purine. La sua assenza determina l’accumulo tossico di metaboliti purinici (in particolare dATP) all’interno dei precursori dei linfociti.
- Blocco maturativo: L’accumulo di metaboliti tossici inibisce selettivamente la maturazione dei precursori linfocitari sia della linea pro-B sia della linea pro-T. Ciò determina una completa assenza di linfociti T e B maturi e funzionanti circolanti.
Approcci Terapeutici Tradizionali e Limiti
Prima dello sviluppo della terapia genica, le opzioni erano limitate a:
- Trapianto di midollo osseo allogenico: Molto efficace se eseguito da un donatore compatibile, ma la probabilità di trovare un donatore idoneo al di fuori dei familiari stretti è molto bassa.
- Terapia enzimatica sostitutiva: Iniezione intramuscolare settimanale dell’enzima ADA funzionante. Presenta l’inconveniente di un costo elevato e, a lungo termine, molti pazienti smettono di rispondere al trattamento.
Lo Sviluppo della Terapia Genica (Strimvelis)
Il trial clinico del 1990 (bassa efficienza)
Il primo tentativo di terapia genica ex vivo prevedeva il prelievo di cellule staminali ematopoietiche (HSC) dal paziente, la loro trasduzione in vitro con un vettore retrovirale contenente il gene ADA funzionante e la successiva reinfusione. L’esperimento fallì per via di una bassissima efficienza: le cellule corrette non riuscirono ad attecchire e a ripopolare il midollo osseo del paziente, venendo eliminate dalla competizione con le cellule midollari residenti.
Il protocollo italiano del 2002 (svolta terapeutica)
Nel 2002, un gruppo di ricercatori dell’Istituto San Raffaele di Milano, guidato dal professor Claudio Bordignon, propose una modifica cruciale al protocollo:
- Pre-trattamento chemioterapico: Prima del trapianto delle cellule ingegnerizzate, il paziente viene sottoposto a basse dosi di un agente chemioterapico alchilante (busulfano).
- Meccanismo: Il chemioterapico riduce parzialmente la cellularità del midollo osseo del paziente (senza indurre aplasia midollare completa), creando lo spazio fisico (“nicchia”) necessario all’attecchimento delle cellule trapiantate.
- Risultati: La modifica aumentò drasticamente la capacità proliferativa e differenziativa delle cellule corrette. Gli studi clinici successivi registrarono il 100% di sopravvivenza dei pazienti trattati, con ripristino stabile delle popolazioni di linfociti T e B funzionanti e assenza di eventi avversi gravi (come leucemie inserzionali).
Strimvelis (2016)
Sulla base del protocollo del 2002, nel 2016 l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) ha approvato Strimvelis, la prima terapia genica ex vivo al mondo a base di cellule staminali adulte ematopoietiche. Consiste nel prelievo di cellule CD34+ autologhe del paziente, trasdotte ex vivo con un vettore retrovirale recante il gene ADA wild-type, reinfuse previa chemioterapia di condizionamento con busulfano.
Aspetti economici
A causa dei costi esorbitanti di sviluppo e produzione personalizzata, le multinazionali farmaceutiche hanno dismesso la commercializzazione del farmaco. Attualmente Strimvelis è prodotto e mantenuto accessibile ai pazienti esclusivamente grazie al finanziamento e alla gestione della fondazione italiana Telethon.
🔗 Collegamenti
- Cellule Staminali Adulte — 📋 fa parte di / è sottotipo di
- Regolazione dell’Espressione Genica — ⬆️ causa
- Medicina Rigenerativa — 💊 trattamento