Meccanismo d’Azione Molecolare dei Glucocorticoidi nelle Vie Aeree

I glucocorticoidi sono il cardine antinfiammatorio della terapia respiratoria: nell’asma (e in parte nella BPCO) la prima cosa da trattare è l’infiammazione, non il broncospasmo. Il loro recettore è un fattore di trascrizione che regola la trascrizione genica in positivo o in negativo; il meccanismo generale è descritto in Azione antinfiammatoria e immunosoppressiva dei glucocorticoidi. Qui interessa quale dei suoi meccanismi conta a livello bronchiale e perché nel fumatore può fallire.

I tre meccanismi del recettore glucocorticoide

• Transattivazione (sequenze GRE): il recettore si lega alle Glucocorticoid Response Elements e stimola la produzione di proteine, anche antinfiammatorie (es. IkB-α).
• Cis-repressione (sequenze nGRE, negative GRE): legame a sequenze negative che inibiscono la trascrizione. Poco rilevante nelle vie aeree.
• Transrepressione (la più importante qui): il recettore interferisce con NF-κB in modo non mediato dal legame al DNA. È il meccanismo d’elezione per spegnere l’infiammazione bronchiale.

Transrepressione: il duello sugli istoni

Il processo infiammatorio bronchiale ruota attorno all’acetilazione degli istoni:

• NF-κB (subunità p50/p65), attivato nella cellula infiammatoria, entra nel nucleo, si lega al cofattore CBP e si porta dietro una istone-acetil-transferasi: gli istoni acetilati allentano il contatto con la cromatina → il DNA si apre → trascrizione dei geni pro-infiammatori (citochine).
• Il recettore glucocorticoide attivato (in forma monomerica) si lega anch’esso a CBP ma si porta dietro una deacetilasi, la HDAC2, specifica delle cellule dell’albero respiratorio. La HDAC2 rimuove gli acetili dagli istoni → la cromatina si ricompatta → gli stessi geni accesi da NF-κB vengono spenti.

Effetto netto: il glucocorticoide regola negativamente esattamente i geni che NF-κB regola positivamente. Sono coinvolti anche due effetti accessori sulla parete: stabilizzazione delle cellule epiteliali (barriera più integra → meno stimoli broncocostrittori) e ↑ trascrizione dei recettori β2 adrenergici sul muscolo liscio (base molecolare della sinergia con i β2-agonisti, vedi Sinergia tra β2-agonisti e Corticosteroidi).

Perché falliscono nel fumatore e nella BPCO

La HDAC2 è sensibile a perossinitriti e radicali liberi. Il paziente con BPCO (e l’asmatico fumatore) vive in un ambiente fortemente stress-ossidativo: i radicali liberi distruggono la HDAC2, togliendo al glucocorticoide il suo braccio repressivo. Per questo circa il 50% dei BPCO non risponde ai corticosteroidi, e il beneficio resta scarso anche dopo aver smesso di fumare. Su questa base si colloca l’uso a basso dosaggio della teofillina, che negli studi di Barnes (Peter Barnes, pneumologo londinese) protegge/ripristina la HDAC2 restituendo responsività agli steroidi — strategia interessante ma con studi clinici non ancora conclusivi (vedi Inibitori delle Fosfodiesterasi nell’Asma e BPCO (Teofillina, Roflumilast)).

🔗 Collegamenti

• Azione antinfiammatoria e immunosoppressiva dei glucocorticoidi — ⬆️ meccanismo generale GRE/transrepressione di cui questa è l’applicazione bronchiale
• Glucocorticoidi — 💊 farmacologia generale della classe
• Sinergia tra β2-agonisti e Corticosteroidi — 🔗 l’↑ recettori β2 è una delle due sinergie con i β2-agonisti
• Terapia Inalatoria e Corticosteroidi Inalatori — 💨 come si somministrano per via topica minimizzando gli effetti sistemici
• Inibitori delle Fosfodiesterasi nell’Asma e BPCO (Teofillina, Roflumilast) — 🧪 la teofillina a basse dosi ripristina HDAC2