Recettori dell’Istamina (H1-H4)
L’istamina è un mediatore centrale delle malattie da ipersensibilità (asma, riniti, congiuntiviti e rinocongiuntiviti allergiche). I suoi recettori sono tutti metabotropici accoppiati a proteina G, che collega il recettore al suo effettore. L’effettore — e quindi l’effetto biologico — cambia con il tipo di recettore. Esistono quattro classi (H1-H4); in farmacologia i bersagli più rilevanti sono H1 e H2, contro cui agiscono gli antagonisti più attivi.
Struttura 2D dell’istamina (PubChem CID 774). Formula C₅H₉N₃, PM 111,15 g/mol.
Recettore H1
Prevalentemente eccitatorio. Effettore: fosfolipasi C, la cui attivazione rilascia Ca²⁺ dai depositi intracellulari. Effetti a livello polmonare, cardiaco e gastrointestinale:
- vasodilatazione
- broncocostrizione
- prurito
- dolore
- motion sickness (cinetosi: mal di mare, d’auto, d’aereo) — è il sintomo che richiede un anti-H1 capace di entrare nel SNC, e per cui si usa ancora la difenidramina; vedi Farmaci Antiemetici (Classi e Siti d’Azione)
«Structure of the human histamine H1 receptor in complex with doxepin» — struttura cristallografica a 3,1 Å del recettore H1 umano legato alla doxepina (RCSB PDB 3RZE). Si riconosce l’architettura a sette eliche transmembrana tipica dei GPCR, con il ligando alloggiato nella tasca fra i domini.
Recettore H2
Accoppiato all’adenilato ciclasi. Si trova sulle cellule parietali gastriche, dove la sua attivazione determina vasodilatazione e aumento della secrezione acida (modula la secrezione gastrica acida). È il bersaglio degli anti-H2 — la cimetidina come capostipite e la ranitidina come farmaco storicamente più venduto — che il corso tratta nel cluster dei trasportatori insieme agli inibitori di pompa.
I recettori istaminergici sono presenti anche a livello centrale: vanno quindi considerati gli effetti sul SNC ogni volta che si usa un farmaco capace di attraversare la barriera ematoencefalica.
Recettori H3 e H4
Meno coinvolti nella farmacologia attuale, ma rilevanti:
- H3: a livello centrale, presinaptico. Modula la permeabilità agli ioni (in particolare Ca²⁺) e interferisce con la sintesi e il rilascio dell’istamina.
- H4: distribuito nel midollo osseo e sulle cellule immunitarie. Regola e media la chemiotassi dei mastociti.
I farmaci, recettore per recettore
Repertorio d’orientamento: a ogni sottotipo corrisponde una famiglia di farmaci, e per due dei quattro non esiste ancora nulla in clinica.
| Recettore | Effettore | Farmaci che vi agiscono | Dove li trovi |
|---|---|---|---|
| H1 | fosfolipasi C → ↑Ca²⁺ | anti-H1 di prima generazione (Difenidramina, Idrossizina, Clorfeniramina), di seconda (Loratadina, Cetirizina, Terfenadina) e di terza (Desloratadina, Fexofenadina, Levocetirizina) | questo cluster |
| H2 | adenilato ciclasi → ↑cAMP | anti-H2: Cimetidina, Ranitidina | H2-antagonisti e Inibitori di Pompa Protonica |
| H3 | presinaptico, autorecettore centrale | nessun farmaco nel programma | — |
| H4 | chemiotassi dei mastociti | nessun farmaco in commercio | — |
A monte di tutti sta una strategia diversa, che non tocca alcun recettore: impedire il rilascio del ligando con gli stabilizzatori dei mastociti.
🔗 Collegamenti
- Antistaminici Anti-H1 di Prima Generazione — 💊 antagonisti H1
- Antistaminici Anti-H1 di Seconda Generazione — 💊 antagonisti H1
- Antistaminici Anti-H1 di Terza Generazione — 💊 antagonisti H1
- Stabilizzatori dei Mastociti (Cromoglicato, Nedocromile) — 🔗 a monte: riducono il rilascio di istamina
- Recettori Accoppiati a Proteine G — 🔗 stessa classe recettoriale
- Secrezione Acida Gastrica e Pompa Protonica — 🔗 H2 sulle cellule parietali