Secretagoghi dell’Insulina (Sulfaniluree e Glinidi)
Razionale
Una caratteristica del DM2 è la secrezione inappropriata di insulina: per la sindrome metabolica si ha maggiore secrezione nei periodi interprandiali e secrezione insufficiente durante i pasti (come se il paziente mangiasse di continuo, per l’aumentata richiesta del tessuto adiposo). Questo porta a esaurimento funzionale e a una risposta non pronta delle cellule beta all’assunzione di carboidrati.
Nei pazienti con riserva funzionale di cellule beta mantenuta si somministrano farmaci che promuovono la secrezione di insulina (secretagoghi), in corrispondenza dei pasti, analogamente alla somministrazione di insulina.
Meccanismo d’azione
La secrezione di insulina avviene per depolarizzazione della beta-cellula con ingresso di Ca²⁺. A riposo il K⁺ esce dal canale del potassio e mantiene la cellula iperpolarizzata, tenendo chiusi i canali del Ca²⁺; i granuli restano all’interno.
I secretagoghi (es. sulfaniluree) bloccano il canale del K⁺: la cellula depolarizza (entra Na⁺) e si aprono i canali del Ca²⁺ voltaggio-dipendenti. L’aumento del Ca²⁺ intracellulare è il segnale per la secrezione dell’insulina.
Canale K⁺-ATP della beta-cellula pancreatica legato ad ATP e glibenclamide — PDB 6BAA (cryo-EM). Il canale è un ottamero: quattro subunità Kir6.2 al centro formano il poro del potassio, e attorno si dispongono quattro subunità regolatrici SUR1, che sono il vero bersaglio farmacologico. Le sulfaniluree si legano al SUR1, non al poro: chiudono il canale per via allosterica.
Il bersaglio molecolare è quindi il SUR1 (sulfonylurea receptor 1), la subunità regolatrice del canale, e non il poro. Le differenze fra le molecole della classe nascono tutte da qui: da quanto strettamente si legano al SUR1, da quale sito occupano e da se riconoscono anche i SUR2 cardiaco e vascolare.
Classi e generazioni
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Sulfaniluree — hanno al centro della molecola un atomo di zolfo legato a ossigeno (da cui il nome):
- 1ª generazione: non usate, troppo inefficienti.
- 2ª generazione: gliclazide, glibenclamide.
- 3ª generazione: glimepiride.
Glinidi — non hanno l’atomo di zolfo (differenza strutturale rispetto alle sulfaniluree).
Proprietà farmacologiche
- Potenza: sulfaniluree di 2ª e 3ª generazione ~100 volte più potenti della 1ª. Le glinidi hanno potenza simile alla 2ª-3ª generazione.
- Durata dell’effetto ipoglicemizzante:
- Sulfaniluree: 8-48h, in genere 1-2 somministrazioni al giorno.
- Glinidi: 2-4h, una somministrazione a ogni pasto (assomigliano alle insuline a breve/brevissima durata d’azione).
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Reazioni avverse
- Ipoglicemia, in genere da ipoalimentazione o esercizio fisico.
- Aumento di peso (particolarmente indesiderato).
Molecole della classe
Le molecole si dispongono lungo due variabili: quanto lentamente si staccano dal SUR1 (che determina durata e rischio ipoglicemico) e quanto sono selettive per il SUR1 pancreatico rispetto ai SUR2 cardiovascolari (che determina l’interferenza col precondizionamento ischemico).
Sulfaniluree
| Molecola | Generazione | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|---|
| Tolbutamide, clorpropamide | 1ª | potenza ~100 volte inferiore | non più usate; la clorpropamide dava reazione antabuse e iponatriemia da ADH |
| Glibenclamide | 2ª | dissociazione lentissima dal SUR1, non selettiva | il rischio ipoglicemico più alto della classe, con recidive a 24-48 h; abolisce il precondizionamento ischemico; da evitare nell’anziano |
| Gliclazide | 2ª | unica selettiva per SUR1, metaboliti tutti inattivi | la più sicura: meno ipoglicemie, utilizzabile nell’insufficienza renale lieve-moderata; formulazione MR una volta al giorno |
| Glimepiride | 3ª | si lega a un sito diverso (65 kDa) con on/off rapido, più un effetto extrapancreatico su GLUT4 | monosomministrazione a dosi di 1-6 mg; la più prescritta in Italia |
Glinidi — stesso canale, sito di legame diverso, nessun atomo di zolfo.
| Molecola | Cosa la distingue | Particolarità |
|---|---|---|
| Repaglinide | capostipite, derivato dell’acido benzoico; emivita ~1 h | è il regolatore prandiale: una dose per pasto, nessun pasto nessuna dose; eliminazione biliare → utilizzabile nell’insufficienza renale avanzata; controindicata col gemfibrozil |
| Nateglinide | derivato della D-fenilalanina, effetto ancora più breve | meno efficace sull’HbA1c, poco usata in Italia |
🔗 Collegamenti
- Fisiopatologia e Strategia del DM2 — ⬆️ alterata secrezione insulinica
- Pompa Sodio-Potassio ATPasi — 🔗 canali ionici della beta-cellula