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Trasduzione del Segnale Nocicettivo

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Trasduzione del Segnale Nocicettivo

Le cellule nervose comprendono un solo linguaggio, quello dei potenziali d’azione. La trasduzione converte le forme di energia provenienti dall’ambiente (termica, meccanica, chimica) in correnti ioniche. Sulla punta dei nocicettori non ci sono coni e bastoncelli, ma proteine trasduttrici (canali) che si aprono in risposta a stimoli meccanici, chimici o termici, fanno passare sodio e calcio e depolarizzano il terminale (vedi Recettori TRP e Trasduttori del Dolore (TRPV1, PIEZO)).

Dal potenziale generatore ai potenziali d’azione

  1. Lo stimolo apre i trasduttori → ingresso di Na⁺ e Ca²⁺ → potenziale generatore, modulabile in ampiezza (più grande lo stimolo, più grande il potenziale).
  2. Quando l’onda di depolarizzazione incontra il primo canale del sodio voltaggio-dipendente (NaV), questo si apre e partono i potenziali d’azione, la cui frequenza è proporzionale all’ampiezza del potenziale generatore.
  3. I potenziali d’azione raggiungono le corna posteriori del midollo; in base alla loro frequenza si aprono i canali del calcio e si ha il rilascio di neurotrasmettitori.

Canali del sodio voltaggio-dipendenti (NaV)

Esistono 9 isoforme (NaV1.1–NaV1.9). Nelle fibre nocicettive sono espressi soprattutto NaV1.6, NaV1.7, NaV1.8:

  • NaV1.7 — chiave nell’accensione e nel far partire il potenziale d’azione (le sue mutazioni causano la CIP).
  • NaV1.8 — fa il “lavoro sporco” di mantenimento della scarica.

Nel dolore neuropatico compaiono canali normalmente assenti nelle fibre nocicettive.

Sono i NaV il bersaglio dei farmaci che bloccano la conduzione: gli anestetici locali come la lidocaina li occludono dall’interno in forma protonata, e la stessa lidocaina in cerotto al 5% sfrutta questo meccanismo sui canali sovraespressi della cute neuropatica; la carbamazepina ne prolunga l’inattivazione, ed è per questo il farmaco della nevralgia del trigemino prima ancora che un antiepilettico. Un bloccante selettivo di NaV1.7 sarebbe l’analgesico ideale — riprodurrebbe farmacologicamente la CIP — ma nessuno è finora arrivato in clinica.

Canali HCN

Normalmente nelle fibre nocicettive gli HCN sono pochissimi. Sono gli stessi canali responsabili dell’automatismo del nodo senoatriale (ripartono durante la ripolarizzazione). Nel dolore infiammatorio e neuropatico aumentano di numero e mantengono sostenuta la scarica: nella fibra patologica passano tutti gli impulsi, mentre nella fibra fisiologica alcuni si arrestano trovando i NaV ancora nel periodo refrattario. È lo stesso bersaglio dell’ivabradina, che in cardiologia rallenta il nodo del seno: un promemoria che lo stesso canale, in due tessuti diversi, dà due farmacologie diverse.

I canali distribuiti lungo il nocicettore, ciascuno con il suo compito: i TRP trasducono pressione, calore, freddo, pH e stimoli chimici e depolarizzano il terminale (1); NaV e i canali del potassio (K_V, K2P, K_Ca, K_Na) insieme agli HCN governano la propagazione del potenziale d’azione lungo la fibra (2); i canali del calcio Ca_V2.2 e Ca_V3.2 ne convertono l’arrivo in rilascio di neurotrasmettitore alle corna posteriori (3). Ognuno di questi gruppi è un bersaglio farmacologico distinto.

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