Fattori che Inducono Immunosenescenza

Oltre ai meccanismi tipici dell’età geriatrica, alcuni fattori genetici e alcune patologie predispongono all’immunosenescenza anche in soggetti più giovani.

BPCO

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), al di là della sua sintomatologia, può accelerare l’immunosenescenza: causa accumulo di ROS e stress ossidativo, che attivano la p53 e, tramite il suo pathway, inducono senescenza cellulare e produzione di citochine del SASP.

Stress antigenico cronico e virus persistenti

Lo stress antigenico cronico si verifica quando il sistema immunitario è costantemente esposto e stimolato da antigeni, anche di bassissima intensità, come nei pazienti con cancro o con infezioni persistenti (HIV, herpes, citomegalovirus). Il CMV causa aumento di CD8 e cellule della memoria e diminuzione dei CD4; l’infezione cronica da CMV è associata allo sviluppo di un fenotipo predisponente alle patologie correlate all’immunosenescenza.

Predisposizione genetica: SNP di TNF e IL-10

L’immunosenescenza può essere più o meno marcata a seconda dei polimorfismi (SNP, single-nucleotide polymorphism) nei geni che codificano per TNF e IL-10 (citochina anti-infiammatoria che induce immunotolleranza e bilancia l’inflammaging):

• IL-10: la presenza di un’adenina in posizione 1082 inibisce IL-10 → scarsa immunotolleranza.
• TNF: in posizione 308 aumenta la produzione di TNF → favorisce inflammaging e immunosenescenza.

Gene Klotho

Il gene Klotho, gene della longevità e soppressore dell’invecchiamento, è un altro meccanismo genetico correlato: la sua over-espressione è associata a minore predisposizione a immunosenescenza e inflammaging.

mtDNA ed endosimbiosi

Secondo la teoria dell’endosimbiosi, mitocondri e cloroplasti erano in origine procarioti inglobati dagli eucarioti. Alcune componenti mitocondriali, come il DNA mitocondriale, possono essere formilate ai terminali amminici, caratteristica di molecole batteriche: questo può portare il sistema immunitario a riconoscere i mitocondri come non-self, contribuendo allo stress antigenico cronico. Inoltre, l’aumento della replicazione del mtDNA in condizioni di stress aumenta la probabilità che frammenti di mtDNA fuoriescano dal mitocondrio, vengano ossidati dai ROS e agiscano come DAMP, attivando l’inflammasoma, complesso necessario al clivaggio della citochina pro-infiammatoria IL-1 responsabile dell’inflammaging.

Microbioma

Anche il microbioma può fungere da marker di immunosenescenza: è stato osservato un aumento di alcune sottopopolazioni del microbiota intestinale, soprattutto proteobatteri, in correlazione con immunosenescenza e inflammaging.

Patologie predisponenti

• CCS (childhood cancer survivors): sviluppano o hanno maggiore predisposizione a patologie tipiche dell’invecchiamento rispetto ai controlli.
• HIV: virus persistente; la terapia anti-retrovirale blocca l’insorgenza dell’AIDS rendendo il virus quasi undetectable, ma il serbatoio residuo che persiste promuove uno stato di infiammazione cronica a basso grado, predisponendo a patologie legate all’invecchiamento.
• SARS-CoV-2: durante la pandemia, l’esito fatale dell’infezione era per lo più dovuto a una risposta aberrante del sistema immunitario compromesso dall’immunosenescenza (storm citochinico).

La correlazione tra immunosenescenza e virus persistenti spiega l’importanza della vaccinazione, soprattutto nelle donne in gravidanza: non solo per trasmettere anticorpi transplacentari e proteggere il bambino nelle prime fasi di vita, ma anche per evitare le problematiche legate all’immunosenescenza. Non esiste ancora un vaccino efficace e privo di effetti collaterali per il CMV.

🔗 Collegamenti

• Immunosenescenza — ⬆️ cause / fattori di rischio
• Gene Klotho — 🔗 fattore genetico protettivo
• Inflammasoma — ⬇️ attivato da mtDNA-DAMP → IL-1
• Microbiota e Malattie — 🔗 disbiosi e proteobatteri
• Senescenza Cellulare e Limite di Hayflick — 🔗 attivazione di p53 da ROS