Genetica della Demenza Frontotemporale (MAPT, GRN, C9orf72)
Epidemiologia genetica
La demenza fronto-temporale ha una componente genetica in circa il 25% dei casi, con ereditarietà autosomica dominante (Degenerazione Lobare Frontotemporale (FTLD)). I tre geni principali sono:
- GRN (progranulina): sempre associato a patologia TDP-43;
- C9orf72: sempre associato a patologia TDP-43;
- MAPT: codifica la proteina tau → taupatia (Proteina Tau e Taupatia).
GRN e progranulina
Il gene GRN codifica la progranulina, una molecola con funzione di fattore di crescita per i neuroni. Nei portatori di mutazione i livelli plasmatici di progranulina sono ridotti: è un marcatore diagnostico specifico, limitato a questa forma. Un dosaggio basso può predire la mutazione di GRN, perché i livelli sono più bassi anche rispetto ai pazienti con FTD da altre mutazioni.
C9orf72
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Espansione esanucleotidica (GGGGCC) intronica, tra esone 1a ed esone 1b. Tre ipotesi patogenetiche:
- l’espansione viene trascritta in un RNA con possibile effetto tossico sui neuroni, che degenerano;
- l’espansione causa ridotti livelli di proteina;
- dall’RNA espanso, con una traduzione che non parte dal codone AUG (RAN translation, repeat-associated non-AUG translation), si producono dipeptidi ripetuti (es. polialanina, poliglicina), misurabili nei soggetti con SLA o FTD portatori dell’espansione.
La mutazione può causare SLA, demenza fronto-temporale (più spesso variante comportamentale) o una combinazione delle due. Il biomarcatore specifico è nel liquor (dipeptidi ripetuti), ma il test è poco usato perché richiede laboratori altamente specializzati.
Indicazione al test genetico
Le forme genetiche possono manifestarsi senza chiara familiarità e non solo a esordio precoce: è opportuno eseguire uno studio genetico in tutti i casi di sospetta demenza fronto-temporale.
⚠️ Indicazioni del docente
- Nella sbobina il gene della progranulina compare sia come “GRN” sia come “GNR”: il simbolo corretto è GRN.
🔗 Collegamenti
- Degenerazione Lobare Frontotemporale (FTLD) — ⬇️ conseguenza
- Demenza Frontotemporale Variante Comportamentale (bvFTD) — ⬇️ conseguenza
- Proteina Tau e Taupatia — 🔗 MAPT
- Neurofilamenti (NfL) — 🔄 biomarcatore aspecifico (confronto)
- Genetica della Malattia di Alzheimer — 🔄 confronto
- Genetica della SLA — 🔗 C9orf72 nella SLA