Genetica della SLA

Epidemiologia genetica

Il 5-10% dei pazienti con Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) ha una chiara familiarità (SLA familiare, FALS), in genere a trasmissione autosomica dominante.
Le forme monogeniche si trovano nel 10-15% dei casi.

In ordine di frequenza:

C9orf72 (40%): noto anche nella demenza frontotemporale (Genetica della Demenza Frontotemporale (MAPT, GRN, C9orf72));
SOD1 (20%): il gene tipicamente associato alla SLA;
TARDBP e FUS (5% ciascuno): presenti anche nella FTD;
circa trenta geni minori (< 5%).

I 4 geni principali danno fenotipi in parte distinguibili dalla SLA classica.

SOD1, FUS, TARDBP: mutazioni puntiformi, molte diverse per ciascun gene.
C9orf72: espansione esanucleotidica (GGGGCC) in una sequenza non codificante. I soggetti sani hanno da 2 a 23 ripetizioni, i pazienti con SLA possono averne diverse centinaia.

Le malattie da espansione sono tipiche della neurogenetica: lo stesso fenomeno si trova nella Malattia di Huntington e nelle malattie da triplette.

Più di 30 geni sono associati alla SLA. Le scoperte sono aumentate in modo esponenziale dal 2008, con il sequenziamento di nuova generazione.

Presi singolarmente i geni dicono poco; insieme sono le tessere di un puzzle. Si raggruppano per funzione:

controllo di qualità delle proteine: mutazioni → comparsa e accumulo di proteine misfolded;
metabolismo del citoscheletro e trasporto assonale;
metabolismo mitocondriale: es. SOD1 (superossido dismutasi 1), che se mutata diventa insolubile e si accumula;
metabolismo dell’RNA e degli acidi nucleici.

Non serve sapere i geni minori; è importante ricordare i meccanismi a cui rimandano.