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Patogenesi Molecolare della SLA (TDP-43 e Propagazione Prion-like)

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Patogenesi Molecolare della SLA (TDP-43 e Propagazione Prion-like)

Meccanismi

Dai gruppi funzionali dei geni associati (Genetica della SLA) si ipotizzano quattro patomeccanismi cruciali che portano alla morte del motoneurone:

  • disfunzione mitocondriale;
  • disfunzione del metabolismo dell’RNA;
  • alterazioni del citoscheletro e del trasporto assonale;
  • soprattutto alterazioni del controllo di qualità delle proteine.

SLA come proteinopatia

Come in tutte le malattie neurodegenerative, la Sclerosi Laterale Amiotrofica (SLA) è una proteinopatia (come Malattia di Alzheimer e Malattia di Parkinson): si accumulano proteine insolubili nei neuroni bersaglio.

Nella SLA la proteina è la TDP-43: la SLA è una TDP-43 proteinopatia. Anche circa il 50% delle demenze frontotemporali lo è (Degenerazione Lobare Frontotemporale (FTLD)).

Propagazione prion-like

Queste proteine anomale (lo stesso vale per Alzheimer e Parkinson) contengono regioni misfolded e, almeno in vitro, legano proteine wild type inducendone il mal ripiegamento. Propagano quindi misfolding e precipitazione da un neurone all’altro, come la proteina prionica delle encefalopatie spongiformi (Malattie da Prioni). Per questo per le malattie neurodegenerative si ipotizza un modello di propagazione prion-like (per l’α-sinucleina vedi Diffusione dell’α-Sinucleina (Ipotesi Prionica, Body-first e Brain-first)).

Sequenza:

  1. TDP-43 si accumula in un neurone → il neurone muore;
  2. TDP-43 viene rilasciata nello spazio intercellulare;
  3. viene captata dal neurone vicino e induce il misfolding della sua TDP-43;
  4. il secondo neurone muore, e così via.

Differenza dai prioni: lo stesso accade nella Malattia di Creutzfeldt-Jakob, ma se le malattie neurodegenerative si comportassero esattamente come le encefalopatie da prioni dovrebbero essere trasmissibili, e non lo sono.

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