Geni SMN1 e SMN2

La regione duplicata e invertita del cromosoma 5

L’atrofia muscolare spinale è dovuta a mutazioni del gene survival motor neuron 1 (SMN1), identificato da Judith Melki nel 1987.

Sul cromosoma 5 esiste una regione duplicata e invertita: la stessa sequenza è ripetuta due volte e in posizione speculare. Questa regione contiene diversi geni duplicati e invertiti, tra cui SMN1 e SMN2. La duplicazione invertita non esiste nel topo ed è presente solo in alcune scimmie antropomorfe: è quindi un evento filogeneticamente molto recente.

Perché SMN2 funziona “male”

I due geni sono sostanzialmente identici e differiscono per soli 5 nucleotidi. La differenza funzionale dipende da una singola base nell’esone 7, che fa sì che l’esone 7 venga escluso dalla maturazione dell’mRNA di SMN2:

• SMN1 viene trascritto e maturato con tutta la sua sequenza codificante e dà origine alla proteina per la sopravvivenza del motoneurone;
• SMN2 va incontro nel 90% dei processi di maturazione dell’mRNA a esclusione dell’esone 7, che viene incluso stocasticamente solo nel 10% dei casi.

In una persona sana SMN2 non aggiunge nulla e la sua presenza passa inosservata. Se però c’è una delezione completa di SMN1, SMN2 non può supplire: contribuisce solo al 10% del fabbisogno di proteina. Ci si accorge del gene “di scorta” solo in malattia, quando viene meno il gene principale.

Il numero di copie di SMN2 come modificatore genetico

Tutti i pazienti hanno la perdita funzionale di SMN1, indipendentemente dal fatto che muoiano entro un anno o arrivino a trent’anni. È il numero di copie di SMN2 a modulare statisticamente la sopravvivenza — uno dei più begli esempi di modificatori genetici in genetica umana:

• 2 copie di SMN2 → probabilità di sopravvivenza intorno all’anno e mezzo (SMA 1);
• 3 copie → forma intermedia del bambino (SMA 2);
• 3 o 4 copie → forma dell’adulto (SMA 3).

È una verità statistica che ammette notevoli eccezioni: ci sono bambini che avrebbero dovuto essere SMA 2 e sono morti in pochi anni comportandosi da SMA 1, e viceversa. Queste eccezioni indicano l’esistenza di altri modificatori nell’assetto genetico dell’individuo: se SMN2 produce il 15-20% di proteina invece del 10%, la differenza si vede.

🔗 Collegamenti

• Atrofia Muscolare Spinale (SMA) — ⬇️ malattia che ne deriva
• Sottotipi Clinici di SMA — 🔗 correlazione genotipo-fenotipo
• Proteina SMN e Gems — ⬇️ prodotto genico
• Terapia della SMA — 💊 bersaglio terapeutico (splicing di SMN2 e terapia genica)
• Screening Neonatale Molecolare (SMA) — 🔬 test molecolare diretto su SMN1