Patogenesi dei Tumori Ovarici (Tipo I e Tipo II)
La concezione tradizionale
Tradizionalmente tutti i carcinomi ovarici erano considerati un’unica malattia, semplificazione giustificata dal fatto che la stragrande maggioranza corrisponde al carcinoma sieroso di alto grado. Secondo questa concezione il tumore nascerebbe ben differenziato, progredirebbe a scarsamente differenziato attraverso un grado intermedio, si propagherebbe dall’ovaio alla pelvi e alla cavità addominale e infine diventerebbe metastatico.
Questa visione è stata drasticamente cambiata circa 20 anni fa con l’introduzione di un modello di carcinogenesi duplice: carcinomi di tipo I e di tipo II. Il termine carcinoma limita il discorso ai soli tumori maligni — non ai benigni né ai borderline.
I due tipi
- Carcinomi di tipo I: a lenta crescita, più indolenti, progrediscono da lesioni pre-esistenti; alterazioni di KRAS, BRAF, PTEN, β-catenina; sono geneticamente stabili, con instabilità dei microsatelliti.
- Carcinomi di tipo II: rapidamente crescenti e aggressivi, si sviluppano per carcinogenesi de novo, apparentemente da cellule normali; caratterizzati da mutazioni di p53 e da alti livelli di instabilità genetica, con alterazioni di geni implicati nella stabilità del genoma.
| Tipo I | Tipo II |
|---|---|
| Carcinoma sieroso di basso grado | Carcinoma sieroso di alto grado (forma più frequente) |
| Carcinoma mucinoso | Carcinosarcoma (tumore misto mulleriano maligno, identico a quello endometriale) |
| Carcinoma sieromucinoso | Carcinoma indifferenziato |
| Carcinoma endometrioide | Carcinoma a cellule transizionali |
| Carcinoma a cellule chiare | Carcinoma a piccole cellule ipercalcemico |
| Tumore di Brenner maligno (componente borderline + carcinoma transizionale di alto grado) |
⚠️ Nel tipo II rientra il carcinoma a piccole cellule ipercalcemico, tipico delle giovani donne, caratterizzato da ipercalcemie marcate e da una morfologia a lungo confusa con quella di un carcinoma a piccole cellule. Si sviluppa per inattivazione di SMARCA4 e SMARCA2, due rimodellatori della cromatina: ne risulta una neoplasia estremamente aggressiva (Tumori SMARCA4-deficient).
Evoluzione delle forme di basso grado
Nelle forme di basso grado si documenta un’evoluzione a tappe: tumore proliferante atipico sieroso → carcinoma in situ (carcinoma sieroso micropapillare) → comparsa di microinvasione → invasione più evidente. Il termine low grade va assolutamente mantenuto. Questa evoluzione è ben documentabile nella differenziazione sierosa tubarica e meno bene nelle altre forme.
➔ La distinzione tra basso e alto grado, e tra tipo I e tipo II, è fondamentale clinicamente, perché i due gruppi sottendono meccanismi di istogenesi completamente differenti: le forme di basso grado originano da precursori, quelle di alto grado dipendono da una carcinogenesi de novo.
Alterazioni molecolari
I tumori di tipo I derivano da alterazioni di ERBB2, KRAS, BRAF, MEK. Dall’endometriosi possono avere origine sia tumori a cellule chiare sia endometrioidi, ma con meccanismi genetici differenti. In un carcinoma sieroso è possibile riconoscere una componente residua di tumore borderline sieroso.
➔ Se il fattore molecolare appartiene alla pathway low grade si sviluppa un tumore sieroso di basso grado; se viene inattivata p53 si sviluppa un tumore sieroso di alto grado.
🔗 Collegamenti
- Origine Extra-Ovarica dei Tumori Ovarici (STIC e Endometriosi) — ➡️ dove nascono realmente questi tumori
- Carcinomi Ovarici Invasivi — 📋 istotipi corrispondenti
- Tumori Ovarici Borderline (Proliferanti Atipici) — ⬆️ precursore delle forme di basso grado
- Modelli di Carcinogenesi Basal-like e Luminal-like — 🔗 modello generale
- Carcinoma dell’Endometrio (Tipo I e Tipo II) — 🔄 modello analogo nell’endometrio
- Tumori SMARCA4-deficient — 🔗 carcinoma a piccole cellule ipercalcemico