Modelli di Carcinogenesi Basal-like e Luminal-like
La teoria moderna distingue le lesioni in basal-like e luminal-like.
- Nei meccanismi di carcinogenesi basal-like le cellule neoplastiche sono sempre di alto grado: non si distinguono forme G1, G2, G3.
- Nei meccanismi luminal-like sono possibili lesioni poco o molto differenziate (G1/G2/G3, oppure alto/basso grado).
Validità trasversale del modello
Nel modello di crescita luminal-like si riconosce una modulazione della differenziazione a livello della neoplasia invasiva e si riconoscono anche lesioni pre-invasive: iperplasia adenomatosa tipica, adenocarcinoma in situ, displasia squamosa lieve/media/grave.
- Vie urinarie: i carcinomi papillari, a crescita luminal-like, possono essere di alto o basso grado (LG-PUC, HG-PUC).
- Mammella: esistono carcinomi con differenziazione luminale di basso, medio o alto grado, verificabile in base all’espressione dei recettori.
- Polmone: vale il modello analogo.
Le lesioni pre-invasive dei meccanismi basal-like sono invece sempre di alto grado, indipendentemente dal contesto. In alternativa possono anche apparentemente mancare: i carcinomi neuroendocrini, come il carcinoma a piccole cellule del polmone, non hanno corrispettivi di lesioni pre-invasive. Lo stesso vale per i tumori ginecologici — i carcinomi sierosi tubarici di alto grado nascono da lesioni preinvasive dette STIC, che hanno caratteristiche di alto grado fin da subito; lo STIC può essere paragonato al carcinoma squamoso in situ, lesione di alto grado e di tipo primario nella vescica.
I meccanismi de novo
I meccanismi de novo sono processi in cui le alterazioni molecolari che agiscono sulla cellula sono così efficienti dal punto di vista trasformativo da dare origine a neoplasie senza passaggi intermedi.
Negli epiteli normali le cellule staminali dello strato basale si propagano sia orizzontalmente (generando altre staminali) sia verticalmente, in senso luminale, evolvendo in elementi più maturi. Se in questo processo intervengono alterazioni molecolari particolarmente efficienti, si genera un’espansione clonale di tipo basale: il tumore sembra comparire dal nulla, perché c’è un passaggio diretto da cellula epiteliale a cellula invasiva. Sono neoplasie molto aggressive e poco differenziate — il meccanismo de novo basal-like.
Lo stesso esito può derivare da riprogrammazione genetica, per cui cellule già differenziate tornano a una condizione di staminalità. Va tenuto presente che una popolazione neoplastica è spesso composta da sottopopolazioni diverse (staminali, progenitrici, differenziate) con diversa capacità evolutiva, che tendono a sopraffarsi.
I tre scenari del blocco maturativo
- Blocco maturativo precoce → cellule tumorali poco differenziate, per meccanismi de novo basal-like o di riprogrammazione. I tumori sono arricchiti in cellule staminali, non presentano lesioni displastiche intermedie, hanno alta malignità e fase preclinica molto breve. L’archetipo è il carcinoma a piccole cellule del polmone. La staminalità si dimostra ponendo le cellule in coltura con fattori di differenziazione: se ne ottengono diversi tipi cellulari.
- Blocco maturativo più tardivo → cellule variamente differenziate, per meccanismi luminal-like o di riprogrammazione, con arricchimento di cellule progenitrici capaci di differenziarsi solo in alcune linee. Queste neoplasie presentano lesioni displastiche di alto grado, malignità intermedia e fase preclinica più lunga.
- Blocco maturativo molto tardivo → cellule neoplastiche differenziate, per meccanismi luminal-like: prognosi migliore, basso grado di displasia, fase preclinica più lunga.
Esempi
Nella mammella:
- modello 3 — le neoplasie che si sviluppano da lesioni preinvasive di basso/intermedio grado sono attivate dalla via dei recettori estrogenici e hanno bassa instabilità genetica;
- modello 2 — i carcinomi con alterazione di HER2 presentano lesioni displastiche, ma tutte di alto grado: non esistono carcinomi HER2 3+ di basso grado;
- modello 1 — le neoplasie con differenziazione mesenchimale, dove il blocco maturativo è molto precoce e il meccanismo molecolare particolarmente efficiente.
La stessa modellizzazione si applica alle neoplasie endocrine.
Nell’endometrio i due modelli sono incarnati dalla coppia adenocarcinoma endometrioide (evoluzione lineare da iperplasia atipica) e carcinoma sieroso (de novo dall’EIC).
(Sezione espansa con: sbobina 8)
🔗 Collegamenti
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