Glioblastoma

Definizione

Uno dei tumori più aggressivi del corpo umano: spiccata invasività, crescita molto rapida, storia clinica molto breve. È per definizione un tumore di grado IV (vedi Grading WHO dei Tumori del SNC) e rappresenta la forma evolutiva dell’astrocitoma (vedi Astrocitomi Diffusi).

Patogenesi: primario e secondario

Glioblastoma secondario — prodotto evolutivo di un astrocitoma che diventa anaplastico:

• la mutazione di IDH dà l’astrocitoma diffuso;
• la mutazione di p53 fa passare all’astrocitoma anaplastico e poi al glioblastoma.

Glioblastoma primario — nasce per carcinogenesi de novo, con eventi molecolari completamente diversi:

• mutazione di EGFR, ma non quella degli esoni 18–21 tipica dell’Adenocarcinoma del Polmone. Nel polmone la mutazione colpisce la tasca chinasica; nel glioblastoma colpisce il dominio extracellulare, in particolare la porzione V3. Il dominio extracellulare è quello che interagisce con il ligando: la mutazione causa una dimerizzazione costitutiva, indipendente dal ligando, con autofosforilazione e attivazione della chinasi;
• amplificazione di EGFR;
• inattivazione di PTEN;
• delezione di p16.

Questi eventi mancano delle mutazioni di IDH, costanti invece nelle forme evolutive. Lo stesso tipo di evoluzione si documenta in altri tumori cerebrali, come l’Oligodendroglioma che evolve verso la forma anaplastica.

Progressione lineare vs carcinogenesi de novo

Va quindi distinta la progressione lineare dalla carcinogenesi de novo. Il modello ricorre in molti distretti:

• nelle vie urinarie (vedi Modelli di Carcinogenesi Basal-like e Luminal-like): il glioblastoma primario corrisponde a una differenziazione basal-like, il secondario a una differenziazione di tipo luminale;
• nella mammella e nell’endometrio (vedi Carcinoma dell’Endometrio (Tipo I e Tipo II)).

Nella carcinogenesi de novo le mutazioni colpiscono oncosoppressori; nella progressione lineare attivano oncogeni.

Differenze cliniche

• Età media: 55 anni nel primario; 40 anni nel secondario, che deriva da forme di basso grado comparse in età giovanile.
• Prognosi: il secondario ha prognosi migliore, perché risponde meglio alle terapie e perché il paziente ha già ricevuto nel tempo trattamenti che rallentano l’evoluzione.
• Sede: il primario si localizza tipicamente nei lobi temporale, parietale e frontale; il secondario in qualunque sede, per lo più sovratentoriale, perché dipende dalla sede della lesione di partenza.

Anatomia patologica

• Necrosi abbondante e proliferazione vascolare, soprattutto nel primario.
• La necrosi forma spesso una banda con palizzamento delle cellule neoplastiche attorno: la necrosi a palizzata è diagnostica di glioblastoma.
• Mitosi e atipie citologiche facilmente riconoscibili, spesso così marcate che in passato si parlava di glioblastoma multiforme (cellule piccole, grandi, rotonde, fusate, giganti) o mostrocellulare. Oggi si usa solo il termine glioblastoma.
• Proliferazione vascolare con gomitoli glomeruloidi e frequenti emorragie.

Differenziazione divergente

Alcuni glioblastomi mantengono la differenziazione astrocitaria e ne acquisiscono una divergente:

• sarcomatosa/rabdomiosarcomatosa → gliosarcoma;
• verso strutture di tipo tumore neuroectodermico primitivo → forma PNET-simile.

La differenziazione divergente peggiora ulteriormente la prognosi.

Imaging

Tumore diffuso con spiccata infiltrazione perilesionale, sempre distruttiva, e edema perilesionale molto caratteristico e grave. L’edema può aumentare rapidamente il volume endocranico impedendo i compensi, con erniazioni cerebrali (vedi Ernie Cerebrali; es. ernie subfalcine) fino a vere emergenze neurochirurgiche: è uno dei motivi della prognosi così sfavorevole.

Clinica e prognosi

Il glioblastoma primario ha prognosi brevissima, di poche settimane. I sintomi evolvono rapidamente in base alla sede: perdita improvvisa della memoria, deficit motori o intenzionali improvvisi, deficit visivi importanti e improvvisi.

⚠️ Indicazioni del docente

Una sintomatologia neurologica improvvisa e a rapida evoluzione deve far pensare sempre a un glioblastoma o a una metastasi.

🔗 Collegamenti

• Astrocitomi Diffusi — ⬆️ forma di partenza del glioblastoma secondario
• Grading WHO dei Tumori del SNC — 📋 grado IV
• EGFR — 🔗 mutazione del dominio extracellulare (V3)
• Modelli di Carcinogenesi Basal-like e Luminal-like — 🔗 stesso modello de novo vs progressione
• Carcinoma dell’Endometrio (Tipo I e Tipo II) — 🔗 stesso modello de novo vs progressione
• Oligodendroglioma — 🔄 glioblastoma con componente di oligodendroglioma
• Metastasi Cerebrali — 🔄 diagnosi differenziale clinica
• Prognosi dei Tumori Cerebrali — ⬇️ prognosi pessima
• Ernie Cerebrali — ⬇️ erniazione da edema ed effetto massa