Med — Knowledge Base

Lesioni Preinvasive (Displasia e Neoplasia Intraepiteliale)

6 minuti

Lesioni Preinvasive (Displasia e Neoplasia Intraepiteliale)

Definizione generale

Una lesione preinvasiva è una lesione neoplastica che non ha ancora acquisito la capacità di superare la membrana basale. Sinonimi: displasia, neoplasia non invasiva (NiN) o neoplasia intraepiteliale. Si gradua in basso grado (LG) e alto grado (HG). Si preferiscono i termini “neoplasia intraepiteliale / non invasiva” perché più precisi della parola “displasia”.

Per praticità preinvasiva e preneoplastica si usano come sinonimi, benché in senso stretto non lo siano: la lesione preinvasiva è una lesione preneoplastica in cui non è stato superato un limite anatomico (negli epiteli la membrana basale) e le cellule non hanno acquisito proprietà infiltrative; la lesione preneoplastica implica alterazioni nucleari in una cellula che non ha ancora acquisito l’autonomia tipica delle lesioni neoplastiche.

Queste lesioni possono presentarsi come singole o multifocali all’interno dell’organo di origine. La multifocalità si spiega con la cancerizzazione di campo, cioè un rischio globale esteso a tutto l’organo: i fattori eziologici agiscono su tutte le cellule dell’organo e non solo su una parte, anche se alcune zone sono più esposte al danno (è il caso di HPV, che agisce soprattutto sulla zona di transizione cervicale). Il concetto è applicabile a qualsiasi organo.

Terminologia per organo

La terminologia varia da organo a organo, e la prima lettera indica talvolta il tipo di cellula, talvolta l’organo: displasia squamosa, carcinoma squamoso in situ, iperplasia adenomatosa atipica (polmone), adenocarcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale (pancreas, vie biliari). Nella cervice si usa LSIL-HSIL in citologia e CIN 1-2-3 in istologia; nella mammella LIN e DIN; nella vulva VIN; nell’ano AIN; nella prostata e nell’urotelio PIN e UIN; nella laringe e nel cavo orale SIN.

Dal punto di vista biologico queste lesioni costituiscono un continuum di cambiamenti istologicamente documentabili, cioè uno spettro di lesioni prive di capacità invasiva: il carcinogeno agisce su una cellula stimolandone la crescita fino a caratteristiche autonome, dovute all’accumulo di danni genetici, e il processo continua fino all’invasività. Il modello è ben conosciuto negli epiteli, molto più studiabili di altri contesti in cui le discriminanti anatomiche sono meno chiare (nei tessuti molli mesenchimali separare preinvasivo e neoplastico è assai più difficile). Tutto ciò è legato all’accumulo di alterazioni genetiche nel tempo, che comporta una progressiva incapacità di differenziazione e proliferazione: le due caratteristiche di base che improntano la trasformazione neoplastica e sono virtualmente comuni a tutte le neoplasie.

Il doppio significato (concetto chiave)

Una lesione preinvasiva va considerata contemporaneamente come:

  1. Fattore di rischio — segnala un’aumentata probabilità di carcinoma invasivo (effetto di campo: tutta la mucosa è esposta);
  2. Precursore non obbligato — può evolvere a carcinoma invasivo, ma non necessariamente: solo una minoranza progredisce (es. non più del ~30% delle displasie di alto grado esofagee), e in alcuni casi può persino regredire.

Il rischio di evoluzione aumenta con la gravità della displasia (per le HGD esofagee è 30–40 volte la popolazione generale).

I due termini non sono sovrapponibili:

  • precursore non obbligato → una cellula che ha l’attitudine a passare da lesione preinvasiva a invasiva, acquisendo caratteristiche aggiuntive;
  • indicatore di rischio → una condizione in cui il rischio di neoplasia invasiva aumenta perché l’organo è esposto a fattori trasformanti responsabili sia della lesione preinvasiva sia di quella invasiva, senza che esista un passaggio diretto tra le due.

Esempi nella mammella

Lesioni intraduttali, neoplasie lobulari non invasive e adenocarcinomi in situ sono definiti condizioni di rischio e/o precursori non obbligati.

  • L’iperplasia florida è un indicatore di rischio: il rischio di carcinoma invasivo è più alto che nella popolazione senza iperplasia, ma resta in sé piuttosto basso.
  • L’atipia epiteliale piatta e l’iperplasia duttale atipica, pur essendo lesioni in situ più gravi dell’iperplasia florida, aumentano il rischio in misura ancora contenuta: si comportano più da indicatori di rischio.
  • Nel carcinoma intraduttale di grado 3 associato a carcinoma invasivo, le alterazioni molecolari delle due componenti sono spesso condivise, il che fa pensare che l’invasivo derivi dall’intraduttale. Tuttavia la maggior parte dei carcinomi intraduttali, anche non trattati, non progredisce: non sono precursori obbligati.

Esempi nel polmone

Nel 9–20% dei pazienti coesistono, nello stesso polmone, una neoplasia francamente infiltrante (adenocarcinoma o squamoso) e una lesione blanda come l’iperplasia adenomatosa atipica: quest’ultima può essere solo il campanello d’allarme del fatto che un comune carcinogeno può indurre altrove una trasformazione completa.

Quasi un terzo delle iperplasie adenomatose atipiche mostra alterazioni molecolari, cromosomiche o genetiche, comuni all’adenocarcinoma in situ: si può ipotizzare che una parte di esse evolva ad adenocarcinoma in situ, o che una parte di adenocarcinomi ne derivi. La cosa non è documentabile in vivo, ma solo sul pezzo operatorio: sono quindi ragionamenti teorici e probabilistici.

Anche l’adenocarcinoma in situ può essere letto in entrambi i modi. È fattore di rischio perché focolai di AIS si trovano accanto ad adenocarcinomi e carcinomi squamosi; ma le lesioni di AIS, che corrispondono alle GGO (ground glass opacity), hanno scarsissima tendenza evolutiva, tanto che i pazienti non vengono operati e restano in follow-up per anni senza modificazioni.

➔ In assoluto l’evolutività di queste lesioni è infrequente e, soprattutto, non si associa a una diagnosi generica di carcinoma invasivo ma ad alterazioni ben specifiche: l’adenocarcinoma in situ del polmone si associa all’adenocarcinoma minimamente invasivo o lepidico, non a qualunque adenocarcinoma polmonare.

Carcinogenesi de novo

Quasi il 100% dei carcinomi invasivi si associa a displasia (e ne condivide alterazioni molecolari → l’invasivo è “figlio” della displasia). Tuttavia un carcinoma invasivo può nascere anche de novo, da un epitelio morfologicamente normale ma molecolarmente alterato. Per questo le displasie sono più frequenti dei carcinomi corrispondenti.

Modello classico vs realtà

Il modello tradizionale di progressione (epitelio normale → proliferante → metaplastico → displasia LG → displasia HG → carcinoma in situ → carcinoma invasivo) postula che sia il progressivo accumulo di alterazioni molecolari a determinare il deterioramento morfologico e l’inevitabile sviluppo del carcinoma. Se fosse rigidamente vero, ci sarebbero tanti carcinomi quante displasie: non è così. Il modello va applicato con cautela, perché le caratteristiche genetiche/molecolari presenti fin dall’inizio determinano e influenzano la successiva evoluzione (un carcinoma intramucoso è biologicamente diverso da uno invasivo, non solo “diagnosticato prima”).

Casi specifici nel vault

🔗 Collegamenti

(Sezione espansa con: sbobina 8)

Vista grafico

Link entranti