Alfa-bloccanti

Antagonisti dei recettori α-adrenergici, distinti in α-1 e α-2.

Bersaglio recettoriale

• α-1: localizzati postsinapticamente, eccitatori. Sono accoppiati a proteina G con effettore la fosfolipasi C, che degradando i fosfolipidi di membrana genera diacilglicerolo e inositolo trifosfato, inducendo il rilascio di calcio dai depositi intracellulari. Il ligando tipico è la noradrenalina, il cui legame produce contrazione della muscolatura liscia, rilevante per i piccoli vasi sanguigni.
• α-2: prevalentemente presinaptici; la loro stimolazione ha effetto inibitorio sul rilascio di noradrenalina. Bloccarli comporta quindi un aumento del rilascio di noradrenalina e della stimolazione adrenergica.

Meccanismo e indicazioni

L’antagonismo α-1 impedisce il legame della noradrenalina e la cascata successiva (rilascio di calcio, contrazione): si ottiene vasodilatazione, con riduzione delle resistenze periferiche e della pressione arteriosa. Si tratta di un antagonismo competitivo classico: il farmaco occupa la stessa sede del ligando primario impedendone il legame.

Da soli hanno però effetto limitato: la muscolatura liscia si riadatta verso il mantenimento della contrazione con altri meccanismi, fenomeno di tachifilassi (perdita progressiva di risposta che impone di incrementare la dose). Per questo nell’ipertensione non si usano in monoterapia ma in combinazione.

L’unico utilizzo cronico in monoterapia è la stasi urinaria nell’ipertrofia prostatica benigna: il recettore α-1 controlla lo sfintere vescicale, e il suo blocco rilassa la muscolatura liscia favorendo l’espulsione dell’urina ostacolata dalla prostata ipertrofica.

Effetti avversi

• Ipotensione ortostatica e tachicardia adattativa (compenso all’ipotensione con aumento di frequenza e gittata).
• Sensazione di naso chiuso: la vasodilatazione nasale provoca turgore del sistema arteriolare/venulare.
• Inibizione dell’eiaculazione (eiaculazione retrograda per dilatazione uretrale).

Molecole

Non selettivi (bloccano α-1 e α-2):

• Fentolamina: antagonista competitivo (reversibile), potente vasodilatatore, usabile nelle emergenze ipertensive, ma con tachicardia riflessa. Il blocco α-2 induce rilascio di noradrenalina soprattutto centrale che, per circuiti specifici, favorisce comunque vasodilatazione periferica. Blocca anche recettori serotoninergici, colinergici e istaminergici (sui muscarinici e istaminergici si comporta da agonista).
• Fenossibenzamina: antagonista irreversibile, meccanismo “sporco” (blocca anche altri recettori).

Oggi i non selettivi non si usano quasi più, tranne in applicazioni particolari come il feocromocitoma.

Nel feocromocitoma: prima α, poi β

È la regola d’ordine che il preparatorio del feocromocitoma impone. Somministrare per primo un β-bloccante elimina la vasodilatazione β2 e lascia la vasocostrizione α1 senza opposizione, con crisi ipertensiva paradossa. Il blocco α va instaurato per primo (giorni-settimane con la fenossibenzamina), il β solo dopo, per controllare la tachicardia residua.

Selettivi α-1 (più moderni, per ipertensione e IPB):

• Prazosina, Terazosina, Doxazosina.

Problema: marcata ipotensione ortostatica e dilatazione muscolare vescicale, specie alla prima somministrazione (first dose effect, risposta esagerata iniziale). Nell’uso cronico tendono comunque a perdere effetto per tachifilassi, richiedendo l’aumento della dose.

Un passo ulteriore lo compie la Tamsulosina, selettiva non solo per gli α1 ma per il sottotipo α1A prostatico: separando l’α1A urologico dall’α1B vascolare ottiene il rilasciamento prostatico senza il crollo pressorio, e con esso senza il first dose effect.

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Fentolamina	non selettiva, reversibile, endovenosa	emergenze da catecolamine; antidoto locale dello stravaso di noradrenalina
Fenossibenzamina	non selettiva, irreversibile (legame covalente)	preparazione preoperatoria del feocromocitoma; durata 3–4 giorni
Prazosina	capostipite dei selettivi α1	il first dose effect porta il suo nome; emivita breve, 2–3 volte/die
Tamsulosina	selettiva per il sottotipo α1A (uroselettiva)	prima linea nell’IPB, senza titolazione; ⚠️ sindrome dell’iride a bandiera
terazosina	selettiva α1, emivita ~12 h	1 volta/die; usata sia nell’ipertensione sia nell’IPB
doxazosina	selettiva α1, emivita ~22 h	la più lunga; ⚠️ nello studio ALLHAT peggiore esito nello scompenso
Yohimbina	antagonista α2 selettivo	senza uso terapeutico: serve come strumento farmacologico

🔗 Collegamenti

• Farmaci Simpaticolitici (Classificazione) — 📋 categoria di appartenenza
• Recettori del Sistema Nervoso Autonomo — ⬆️ recettori α1/α2 (bersaglio)
• Alfa-litici e Iperplasia Benigna della Prostata — 🔗 uso nell’IPB
• Effetti del SNA sui Vasi — ⬇️ vasodilatazione e calo delle resistenze
• Desensibilizzazione e Downregulation Recettoriale — 🔗 base della tachifilassi
• Alfa-Beta-bloccanti Misti (Labetalolo, Carvedilolo) — 🔗 combinano il blocco α1