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Classi di β2-agonisti (SABA, LABA, Ultra-LABA)

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Classi di β2-agonisti (SABA, LABA, Ultra-LABA)

Si distinguono tre prototipi in base alla farmacocinetica (rapidità d’azione e durata), che ne determina l’uso clinico:

  • Salbutamolo — rapid onset / short-acting;
  • Salmeterolo — delayed onset / long-acting;
  • Formoterolo — rapid onset / long-acting.

Salbutamolo (Ventolin) — farmaco di emergenza

Agisce in ~5 minuti (è lipofilico, attraversa rapidamente le membrane), l’effetto dura qualche ora. È il farmaco dell’attacco acuto: nell’emergenza conta risolvere la broncocostrizione, non la durata. Va usato solo in casi specifici di emergenza; l’uso quotidiano è pericoloso:

  • è un agonista pieno (puro) dei β2 → forte desensibilizzazione dei recettori se non si rimuove l’infiammazione (vera causa della broncocostrizione);
  • i GPCR non sono perfettamente fedeli: in ambiente infiammatorio i β2 possono accoppiarsi alla Gi (anziché alla Gs), riducendo il cAMP e causando broncocostrizione/crisi asmatica.

Il salbutamolo serve per le riacutizzazioni durante un trattamento a lungo termine; se le riacutizzazioni diventano troppo frequenti, significa che la terapia di base non funziona.

Salmeterolo — long-acting, agonista parziale, exocite

Delayed onset (~30 min) ma long-acting, e agonista parziale: questo permette l’uso quotidiano (anche 2 volte/die) con desensibilizzazione dei β2 ridotta rispetto al salbutamolo. La lunga catena alifatica ne ritarda il movimento attraverso le membrane; raggiunto il sito attivo (in tasche idrofiliche dentro la membrana), la catena alifatica riconosce un sito specifico, l’exocite, che àncora il farmaco al recettore β2 e lo mantiene legato più a lungo. Si stacca dal recettore solo quando la catena si distacca dall’exocite.

Desensibilizzazione: confronto sperimentale

In esperimenti di immunofluorescenza si colora il β2 (distribuito sulla membrana) e lo si tratta per 24h (forzando il sistema, non potendo aspettare mesi):

  • l’adrenalina provoca internalizzazione dei recettori in endosomi;
  • il Formoterolo, agonista pieno e potente, determina anch’esso internalizzazione;
  • il Salmeterolo lascia il recettore sulla membrana, perché — essendo agonista parziale — stimola molto meno questo meccanismo.

Salmeterolo vs Salbutamolo (FEV1)

Il Salmeterolo provoca e mantiene una broncodilatazione duratura; il Salbutamolo dà picchi di aumento della FEV1 (volume espiratorio forzato nel primo secondo), il parametro usato per valutare questi farmaci: in broncocostrizione è soprattutto l’espirazione a essere difficoltosa, con aria intrappolata negli alveoli. Effetti avversi: tachicardia (nel bambino) e aritmie, perché i β2 sono presenti anche nel nodo senoatriale.

Formoterolo — agonista pieno, rapid + long

Agonista pieno dei β2, rapid onset e long-acting (un misto tra salbutamolo e salmeterolo). Può indurre down-regulation, va usato monitorando il paziente. Piace al paziente BPCO (effetto rapido + lunga durata): utile al risveglio mattutino quando il paziente non respira bene. È rapid-onset perché liposolubile. Meccanismo della lunga durata (OCT3 + steroide): l’agonista sul recettore viene captato dalle cellule circostanti tramite endocitosi/trasportatori. Il Formoterolo è substrato dell’OCT3, che lo internalizza per degradarlo; lo steroide inibisce OCT3, impedendo l’internalizzazione del Formoterolo, che continua così a stimolare il recettore. Per questo il Formoterolo non è quasi mai usato da solo ma associato a steroide.

LABA e Ultra-LABA

Formoterolo e Salmeterolo sono i LABA (Long Acting β2 Agonists), 2 somministrazioni/die. Gli ultra-LABA richiedono una sola somministrazione al giorno:

  • Indacaterolo, Olodaterolo, Vilanterolo.

Spesso in associazione con corticosteroidi inalatori (Fluticasone, Mometasone) e/o con un LAMA (Umeclidinio bromuro) → combinazioni β2-agonista + antimuscarinico, tipiche del paziente BPCO (in cui gli steroidi per la broncodilatazione spesso non funzionano).

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