Classi di β2-agonisti (SABA, LABA, Ultra-LABA)

Si distinguono tre prototipi in base alla farmacocinetica (rapidità d’azione e durata), che ne determina l’uso clinico:

• Salbutamolo — rapid onset / short-acting;
• Salmeterolo — delayed onset / long-acting;
• Formoterolo — rapid onset / long-acting.

Salbutamolo (Ventolin) — farmaco di emergenza

Agisce in ~5 minuti (è lipofilico, attraversa rapidamente le membrane), l’effetto dura qualche ora. È il farmaco dell’attacco acuto: nell’emergenza conta risolvere la broncocostrizione, non la durata. Va usato solo in casi specifici di emergenza; l’uso quotidiano è pericoloso:

• è un agonista pieno (puro) dei β2 → forte desensibilizzazione dei recettori se non si rimuove l’infiammazione (vera causa della broncocostrizione);
• i GPCR non sono perfettamente fedeli: in ambiente infiammatorio i β2 possono accoppiarsi alla Gi (anziché alla Gs), riducendo il cAMP e causando broncocostrizione/crisi asmatica.

Il salbutamolo serve per le riacutizzazioni durante un trattamento a lungo termine; se le riacutizzazioni diventano troppo frequenti, significa che la terapia di base non funziona.

Salmeterolo — long-acting, agonista parziale, exocite

Delayed onset (~30 min) ma long-acting, e agonista parziale: questo permette l’uso quotidiano (anche 2 volte/die) con desensibilizzazione dei β2 ridotta rispetto al salbutamolo. La lunga catena alifatica ne ritarda il movimento attraverso le membrane; raggiunto il sito attivo (in tasche idrofiliche dentro la membrana), la catena alifatica riconosce un sito specifico, l’exocite, che àncora il farmaco al recettore β2 e lo mantiene legato più a lungo. Si stacca dal recettore solo quando la catena si distacca dall’exocite.

Desensibilizzazione: confronto sperimentale

In esperimenti di immunofluorescenza si colora il β2 (distribuito sulla membrana) e lo si tratta per 24h (forzando il sistema, non potendo aspettare mesi):

• l’adrenalina provoca internalizzazione dei recettori in endosomi;
• il Formoterolo, agonista pieno e potente, determina anch’esso internalizzazione;
• il Salmeterolo lascia il recettore sulla membrana, perché — essendo agonista parziale — stimola molto meno questo meccanismo.

Salmeterolo vs Salbutamolo (FEV1)

Il Salmeterolo provoca e mantiene una broncodilatazione duratura; il Salbutamolo dà picchi di aumento della FEV1 (volume espiratorio forzato nel primo secondo), il parametro usato per valutare questi farmaci: in broncocostrizione è soprattutto l’espirazione a essere difficoltosa, con aria intrappolata negli alveoli. Effetti avversi: tachicardia (nel bambino) e aritmie, perché i β2 sono presenti anche nel nodo senoatriale.

Formoterolo — agonista pieno, rapid + long

Agonista pieno dei β2, rapid onset e long-acting (un misto tra salbutamolo e salmeterolo). Può indurre down-regulation, va usato monitorando il paziente. Piace al paziente BPCO (effetto rapido + lunga durata): utile al risveglio mattutino quando il paziente non respira bene. È rapid-onset perché liposolubile. Meccanismo della lunga durata (OCT3 + steroide): l’agonista sul recettore viene captato dalle cellule circostanti tramite endocitosi/trasportatori. Il Formoterolo è substrato dell’OCT3, che lo internalizza per degradarlo; lo steroide inibisce OCT3, impedendo l’internalizzazione del Formoterolo, che continua così a stimolare il recettore. Per questo il Formoterolo non è quasi mai usato da solo ma associato a steroide.

LABA e Ultra-LABA

Formoterolo e Salmeterolo sono i LABA (Long Acting β2 Agonists), 2 somministrazioni/die. Gli ultra-LABA richiedono una sola somministrazione al giorno: il capostipite è l’indacaterolo, seguito da olodaterolo e vilanterolo. Il salto dalle 12 alle 24 ore non è di meccanismo ma di permanenza: sono molecole basiche che si accumulano nelle zattere lipidiche di membrana, creando un serbatoio che rifornisce il recettore per un giorno intero.

Spesso in associazione con corticosteroidi inalatori (fluticasone, mometasone, budesonide, beclometasone) e/o con un LAMA (umeclidinio bromuro, glicopirronio) → combinazioni β2-agonista + antimuscarinico, tipiche del paziente BPCO (in cui gli steroidi per la broncodilatazione spesso non funzionano).

Molecole della classe

Molecola	Cosa la distingue	Particolarità
Salbutamolo	SABA, agonista pieno — il farmaco d’emergenza	onset 3-5 min, durata 4-6 h; ⚠️ l’uso >2 volte/settimana segnala asma non controllato; downregulation da uso eccessivo
Salmeterolo	LABA, agonista parziale — l’exosite	onset lento (15-20 min) → ⚠️ mai nell’attacco acuto e mai in monoterapia (studio SMART)
Formoterolo	LABA ma agonista pieno con onset rapido	l’unico che può fare da fondo e da farmaco al bisogno (strategia MART); substrato dell’OCT3, che lo steroide inibisce
Indacaterolo	capostipite degli ultra-LABA, 1 somministrazione/die	⚠️ registrato solo nella BPCO, mai nell’asma; effetto avverso caratteristico: tosse post-inalatoria nel 17-24%
olodaterolo, vilanterolo	ultra-LABA, 1 somministrazione/die	quasi solo in associazione fissa, soprattutto nella BPCO
terbutalina	SABA alternativo	anche sottocute nell’asma grave

🔗 Collegamenti

• Broncodilatatori β2-agonisti (Meccanismo ed Effetti) — ⬆️ meccanismo cAMP/PKA comune
• Desensibilizzazione e Downregulation Recettoriale — 🔗 base del rischio da agonista pieno
• Agonista Parziale — 🔗 razionale del Salmeterolo
• Antimuscarinici Respiratori (Ipratropio, Tiotropio, LAMA) — 💊 partner nelle associazioni fisse
• Terapia Inalatoria e Corticosteroidi Inalatori — 🔗 lo steroide che inibisce OCT3
• Sinergia tra β2-agonisti e Corticosteroidi — 🔗 sinergia farmacodinamica con lo steroide