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Risoluzione dell'Infiammazione

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Risoluzione dell’Infiammazione

La risoluzione dell’infiammazione non è una semplice regolazione negativa dei mediatori pro-infiammatori che progressivamente vengono a mancare, ma un fenomeno attivo e positivo, governato da meccanismi propri, in parte diversi da quelli che hanno innescato il processo infiammatorio (anche se qualcosa è condiviso tra iniziazione e risoluzione). L’infiammazione acuta resta una risposta fisiologica di contenimento di un processo aggressivo (es. un’infezione); la sua risoluzione è altrettanto regolata.

Lipid mediator class switch

Il punto centrale è il lipid mediator class-switching: all’inizio dell’infiammazione i mediatori lipidici sono prostanoidi e leucotrieni; a un certo punto avviene uno switch verso una classe lipidica diversa, che agisce su recettori diversi. Questi nuovi mediatori sono i Mediatori Pro-risolutivi Specializzati (SPM), prodotti solo nella fase di risoluzione (prima non esistono) e responsabili di efferocitosi, rigenerazione, controllo del dolore.

Le due fasi nel tempo. Il picco iniziale di edema e di polimorfonucleati (PMN) è l’iniziazione; la comparsa di PMN apoptotici, la loro efferocitosi da parte dei macrofagi e la transizione del macrofago da pro-infiammatorio a pro-risolutivo costituiscono la risoluzione, che sfocia in riparazione e rigenerazione tissutale. La banda in alto indica che tutto il passaggio è governato dal lipid mediator class-switching.

Efferocitosi

Lo switch dei mediatori lipidici coincide quasi con l’efferocitosi (endocitosi “efferata”), il processo di rimozione dei corpi apoptotici. A differenza dell’endocitosi classica di macrofagi e neutrofili — fenomeno aspecifico in cui l’oggetto da fagocitare viene semplicemente circondato — l’efferocitosi è estremamente regolata da segnali ed è mediata soprattutto dai macrofagi. Quando i microrganismi sono pochi o assenti, il processo infiammatorio deve cessare e le cellule apoptotiche, in particolare i polimorfonucleati morti, vanno eliminate. I segnali sono sequenziali:

  1. find me: la cellula apoptotica smaschera proteine riconosciute dal macrofago.
  2. eat me: fase successiva di internalizzazione e distruzione della cellula apoptotica.

I polimorfonucleati ancora attivi e funzionanti non vengono riconosciuti né rimossi. Progressivamente il macrofago va incontro a una transizione di polarità, da pro-infiammatorio a favorevole alla risoluzione.

Lo stesso passaggio visto nel tessuto (slide del corso, da Frontiers in Immunology). A sinistra la fase di onset: infiltrazione di PMN dal capillare, degranulazione, apoptosi, poi efferocitosi ed egress. In basso il confronto fra le due classi di mediatori lipidici — leucotrieni e prostaglandine, che aumentano l’edema, reclutano i neutrofili e mediano il dolore, contro gli SPM, che riducono l’infiltrazione neutrofila, stimolano l’efferocitosi macrofagica, promuovono la rigenerazione e controllano il dolore. A destra l’esito clinico dei due tempi su una congiuntivite e su una lesione cutanea.

Ruolo del cortisolo e implicazione clinica con i FANS

Nella fase di risoluzione ha un ruolo importante anche il cortisolo: i glucocorticoidi ritardano la chiusura delle ferite. Questo spiega un’interazione clinica: i glucocorticoidi da soli non danneggiano la mucosa gastrica (non inibiscono la COX1), ma in associazione con i FANS possono provocare gravi danni. Il FANS produce microlesioni della mucosa gastrica normalmente poco percepite e riparate (piastrine, ecc.); con il cortisone queste non si rimarginano, con aumentato rischio di sanguinamento gastrointestinale.

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