Genetica della Malattia di Parkinson

Forme genetiche e sporadiche

Componente genetica (~15% dei casi): condizione che causa o aumenta significativamente il rischio di Malattia di Parkinson. Può trattarsi di forme giovanili o familiari.
- Mendeliana vera e propria: chi ha la mutazione svilupperà prima o poi la malattia.
- Forte predisposizione: rischio molto più alto della popolazione generale (es. 20 volte).
Forme sporadiche (~85%).

Precisazioni:

Non tutte le forme familiari sono genetiche: possono dipendere da fattori ambientali condivisi.
Il paziente può non sapere di parenti affetti: le forme familiari sono probabilmente sottostimate.
Forme giovanili: esordio sotto i 40–45 anni, in genere sopra i 20. Esistono rarissime forme monogeniche mendeliane a esordio pediatrico.

Geni principali da ricordare: GBA1, LRRK2, SNCA, PRKN.

Grafico penetranza (ascisse) vs frequenza (ordinate) delle varianti:

varianti frequenti a bassa penetranza (in basso a destra): anche con la variante la probabilità di sviluppare il Parkinson è bassa → fattori di rischio deboli;
varianti rare ad alta penetranza;
LRRK2 e GBA1: frequenza e penetranza intermedie.

Codifica per l’α-sinucleina (Corpi di Lewy e α-Sinucleina). Descritto nel 1997, lo stesso anno in cui si scoprì che l’α-sinucleina è nei corpi di Lewy.
Mutazioni rare: missenso oppure duplicazioni/triplicazioni (due o tre copie sullo stesso cromosoma più una sull’altro), che producono 3 o 4 volte la quantità normale di α-sinucleina.
Forme rare e gravi, a esordio giovanile, con deficit cognitivi anche precoci, allucinazioni, epilessia e mioclono.

Gene della glucocerebrosidasi; è il gene più importante, presente nel 10% dei pazienti con Parkinson.
Negli ebrei Ashkenaziti la percentuale sale al 15–20%, perché è lo stesso gene della malattia di Gaucher, malattia da accumulo lisosomiale autosomica recessiva (con disturbi epatici, ossei ed ematologici).
Per il rischio di Parkinson basta un solo allele mutato.
Esordio più precoce del Parkinson comune e maggiore associazione con deterioramento cognitivo.

Seconda per frequenza.
Mutazione founder (avvenuta una sola volta), originata in Nord Africa e poi disseminata; probabilmente proteggeva da infezioni batteriche (LRRK2 è coinvolto nella risposta infiammatoria).
Prevalenza del 5% in Italia e Francia, oltre il 25% dei casi nei paesi nordafricani.
Causa una forma tremorigena, con buona risposta alla L-dopa per molti anni, penetranza ridotta, esordio tardivo e poco deterioramento cognitivo.

SNCA, GBA1 e LRRK2 sono forme dominanti.

Esordio precoce, prima dei 45 anni, anche a 20.
In un paziente sotto i 45 anni c’è il 25–30% di probabilità di mutazione di questo gene.
Recessiva: malattia solo con mutazione su entrambi gli alleli.
Non associata a demenza, ma fin dall’esordio può dare distonia o disturbi psichiatrici.

Altre forme recessive rare hanno presentazioni atipiche (epilessia, spasticità).