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Resa Diagnostica dell'NGS nelle Malattie Neuromuscolari

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Resa Diagnostica dell’NGS nelle Malattie Neuromuscolari

Quanto rende l’analisi NGS

Guardando le malattie muscolari nel loro insieme, l’analisi NGS ha coperto fino al 60-70% delle malattie muscolari; l’analisi della letteratura indica un rate diagnostico medio variabile intorno al 50%. Prima dell’NGS questi risultati non erano ottenibili in un buon numero di pazienti.

⚠️ Nella sbobina il dato “60-70%” è accostato a “1 caso su 3 in cui si sospetta una malattia genetica riceve una diagnosi molecolare”: i due numeri non tornano tra loro e sono riportati entrambi come stanno.

I pannelli hanno spesso un rate diagnostico simile a quello di approcci più estesi. Gli approcci estesi come l’esoma completo danno però una risposta migliore nei quadri sindromici e nei fenotipi complessi e, consentendo la rianalisi, producono un beneficio diagnostico che cresce nel tempo (vedi Approcci NGS - Pannello, Esoma Clinico, Esoma, Genoma).

Biopsia muscolare con inclusioni bastoncellari (rods) in una miofibra, come nella miopatia nemalinica (tricromica di Gomori). Fonte: Wikimedia Commons (Jensflorian, CC BY-SA 3.0).

Cosa aumenta la resa

Il rate diagnostico è migliore — per tutte le malattie genetiche, non solo quelle neurologiche — in:

  • coorti pediatriche;
  • pazienti adulti con esordio precoce;
  • coorti omogenee di pazienti;
  • pazienti che eseguono un’analisi genetica per la prima volta. Se si cerca un difetto molecolare in pazienti già sottoposti a molte analisi genetiche, è possibile che la malattia non sia genetica o che il difetto sia molto complesso.

Il riscontro diagnostico di mutazioni è largamente maggiore nelle miopatie che nelle neuropatie. I difetti strutturali del muscolo delle distrofie muscolari e delle miopatie congenite hanno una resa diagnostica migliore rispetto a condizioni geneticamente e sintomatologicamente più eterogenee.

Studio su 250 pazienti con sospetta miopatia primitiva

Indipendentemente dall’approccio usato si ottiene una diagnosi molecolare definitiva in più del 50% dei casi; nel gruppo dei pazienti pediatrici la diagnosi è positiva in 4 casi su 5.

Poiché i geni implicati sono molti, un modello basato su un pannello genetico usato in pochi centri resta funzionale per ottenere una quota di diagnosi positive. Un dato rilevante: per circa il 50% delle varianti trovate in questi 250 pazienti non esiste in letteratura un database di popolazione, il che sposta l’attenzione sulla difficoltà di validare le varianti.

Cosa si guadagna oltre alla diagnosi

  • Diagnosi di condizioni rare o rarissime, prima fuori portata.
  • Espansione del quadro clinico: si trovano difetti genetici in condizioni cliniche in cui non erano descritti, allargando lo spettro di presentazione. È sempre più evidente che mutazioni dello stesso gene possono dare fenotipi eterogenei.
  • Diagnosi alternative rispetto al sospetto di partenza (vedi Casi Clinici - Diagnosi Molecolare con NGS).

(Integrazione da: sbobina 25)

Overlap fenotipico nelle miopatie

Nelle miopatie la genetica molecolare ha assunto un ruolo centrale, con pannelli NGS o WGS (Whole Genome Sequencing). Si riscontra spesso un overlap fenotipico: geni diversi possono dare quadri clinici simili e lo stesso gene può causare fenotipi diversi. La diagnosi genetica è fondamentale per la consulenza familiare e per l’accesso a eventuali terapie personalizzate.

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