Emocromatosi
Malattia genetica da difetto di Epcidina, in cui manca il controllo sull’assorbimento del ferro e quindi se ne assorbe troppo. È recessiva a penetranza variabile ed è più comune negli uomini, perché le donne sono in parte protette dalle perdite mestruali.
Geni coinvolti
Tutti i geni dell’emocromatosi ereditaria appartengono alla via che regola l’epcidina; quando uno si rompe, l’epcidina è troppo bassa (o inefficace) e il ferro si accumula:
| Tipo | Gene | Proteina / ruolo |
|---|---|---|
| Tipo 1 (classica, la più comune) | HFE | sensore del ferro che induce epcidina |
| Tipo 2 (giovanile, severa) | HJV (HFE2) e HAMP | emojuvelina (co-recettore BMP) ed epcidina stessa |
| Tipo 3 | TFR2 | recettore della transferrina 2 (sensore epatico del ferro) |
| Tipo 4 (malattia da ferroportina) | SLC40A1 | ferroportina |
Eziologia e patogenesi
La forma classica è causata dalla mutazione del gene HFE, che normalmente fa da sensore del ferro: insieme a TfR2 ed emojuvelina segnala “c’è tanto ferro” e attiva la produzione di Epcidina. Se HFE è mutato, manca questo segnale → poca epcidina → la ferroportina resta sempre attiva → assorbimento continuo di ferro.
Come è alterata la proteina HFE: la mutazione più frequente è la C282Y (cisteina→tirosina in posizione 282): elimina una cisteina che forma un ponte disolfuro indispensabile al ripiegamento. HFE mal ripiegata non si associa correttamente alla β2-microglobulina e non raggiunge la membrana → il “sensore” è assente. (Una seconda variante, H63D, è più lieve.)
Le conseguenze del sovraccarico: saturazione della transferrina, accumulo di ferro in fegato, cuore, pancreas e ghiandole endocrine, stress ossidativo e danni nucleari.
Resistenza all’epcidina
Esiste anche una forma in cui l’epcidina è presente ma non funziona: tipicamente mutazioni della ferroportina (emocromatosi tipo 4B) che la rendono insensibile al legame dell’epcidina — l’epcidina si lega ma non riesce a internalizzarla/degradarla, così la ferroportina continua a esportare ferro nonostante i livelli di epcidina siano alti. È il rovescio dell’emocromatosi classica (lì manca l’epcidina; qui manca la risposta all’epcidina).
Quadro clinico
Sintomi dovuti al sovraccarico di ferro: diabete di tipo II, epatopatia cronica, cardiomiopatia, ipogonadismo, colorazione bronzea della pelle. (La triade classica “diabete + cirrosi + cute bronzina” è detta diabete bronzino.)
Perché il sovraccarico di ferro causa diabete di tipo 2: il ferro si deposita nel pancreas e, essendo un metallo redox-attivo, catalizza la produzione di ROS (via reazione di Fenton). Lo stress ossidativo che ne deriva agisce su due fronti:
- danneggia le β-cellule delle isole pancreatiche (che hanno difese antiossidanti deboli) → ridotta secrezione di insulina;
- nel fegato e nel muscolo il ferro in eccesso e i ROS interferiscono con la via di segnalazione dell’insulina → insulino-resistenza.
La combinazione meno insulina + più resistenza produce iperglicemia, cioè diabete di tipo 2.
Diagnosi
Saturazione della transferrina alta, ferritina alta, test genetici per la mutazione di HFE.
La mutazione di HFE potrebbe essere stata vantaggiosa in passato, quando la dieta era povera di ferro (es. a base di cereali), mentre oggi con diete più ricche può diventare patologica. Fattori ambientali come alcol ed epatite possono peggiorare la malattia.
🔗 Collegamenti
- Epcidina — ⬆️ il difetto del suo controllo causa la malattia
- Metabolismo del Ferro — 🔗 sovraccarico di ferro
- Stress Ossidativo — ⬇️ l’accumulo di ferro genera ROS e danno
- Malattie Genetiche — 📋 è una malattia genetica recessiva