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Instabilità dei Microsatelliti (MSI)

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Instabilità dei Microsatelliti (MSI)

Definizione generale

I microsatelliti sono sequenze polinucleotidiche ripetute brevi (2–6 nucleotidi) nelle zone non codificanti (introni). Un deficit degli enzimi del mismatch repair (MMR) (riparazione a singola elica del DNA) causa errori di appaiamento che alterano queste sequenze → instabilità dei microsatelliti (MSI). Relazione di causa-effetto: mutazione dei geni MMR → MSI.

Analisi istologica (immunoistochimica)

Si dimostrano le proteine MMR (MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) sui preparati. MLH1–PMS2 e MSH2–MSH6 sono correlati funzionalmente (alcuni usano solo 1 dei 2; il prof preferisce tutti e 4).

  • Proteine presenti (cellule neoplastiche + stromali) → MSS (stabile).
  • Proteine assenti → MSI. Le inattivazioni di MLH1/PMS2 sono più frequenti di MSH2/MSH6, ma il risultato è lo stesso.

➔ L’IHC distingue mutazione germinale da somatica:

  • Lynch (germline): assenti sia nelle cellule normali sia nelle neoplastiche;
  • lesioni somatiche (es. serrate): negative solo nelle cellule tumorali, positive nelle normali (linfociti, fibroblasti).

Analisi molecolare (microsatellite instability testing)

Si amplificano le regioni microsatellitari con PCR (bande corrispondenti agli errori di appaiamento) o, oggi, con sequenziamento NGS (confronto tumore vs tessuto normale). Pannello di 5 marcatori: mononucleotidici (BAT25, BAT26) e dinucleotidici (D2S123, D6S346, D17S250).

  • MSS: nessun marcatore alterato;
  • MSI-L (low): 1/5 marcatori (o < 30%) — funzionalmente simile a MSS;
  • MSI-H (high): > 2/5 marcatori (o > 30%).

Corrispondenza funzionale: MSS/MSI-L → MMR proficient (competente); MSI-H → MMR deficient (carente). Es.: Lynch = MSI MLH1-deficient.

⚠️ Il test molecolare dice se un microsatellite è instabile, ma non dove (solo tumore o tutte le cellule): non sostituisce l’IHC per distinguere somatico/germinale.

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