Bias dello Screening Oncologico (Lead Time e Length Time)

Due bias epidemiologici spiegano perché un aumento di sopravvivenza o del numero di diagnosi non dimostri l’efficacia di uno screening. L’unico vero indice di efficacia è la riduzione del tasso di mortalità.

Lead time bias (anticipazione del tempo)

L’aumento della sopravvivenza viene spesso citato come vanto, ma è frequentemente un artefatto: anticipando la diagnosi nella fase preclinica si allunga apparentemente la sopravvivenza, solo perché la si comincia a contare prima (dal momento della diagnosi). Il tasso di mortalità resta lo stesso, a meno di intervenire sulla disseminazione metastatica — difficile da diagnosticare anche con tecniche come la TC spirale, perché anche neoplasie molto piccole dismettono cellule che diffondono precocemente e restano dormienti per anni.

Il termine lead time è preso in prestito dall’ingegneria gestionale, dove indica l’intervallo di tempo tra la richiesta e la consegna di un ordine: dal momento in cui l’ordine arriva all’azienda a quello in cui la merce è stata consegnata al cliente. Gli epidemiologi lo hanno adattato per definire il tempo che intercorre tra la nascita biologica di un fenomeno e il momento in cui tale fenomeno si è estrinsecato.

Non è possibile sapere quando nasce biologicamente un carcinoma; si sa però quando viene diagnosticato con lo screening: da quel momento parte il lead time, che termina quando la malattia ha estrinsecato la sua evoluzione biologica, cioè al clinical outcome.

Poiché la sopravvivenza si calcola dal momento della diagnosi, ne deriva l’artefatto: se al paziente A la malattia viene diagnosticata prima che al paziente B, ma entrambi muoiono nello stesso momento, il paziente A mostra un apparente aumento di sopravvivenza dovuto alla sola anticipazione diagnostica.

Come si potrebbe evitare il lead time bias? Facendo una mammografia a tutta la popolazione ogni settimana. Non è possibile né dal punto di vista pratico né teorico, anche perché la mammografia comporta radiazioni, a loro volta in grado di indurre cancro.

Length time bias (sovradiagnosi)

I tumori non sono uguali per fenotipo biologico: alcuni sono aggressivi fin dall’inizio, altri indolenti. Non disponendo di strumenti che distinguano i tumori aggressivi dagli indolenti, lo screening diagnostica molti più tumori di quanti se ne diagnosticherebbero in ambito clinico (aspettando la sintomatologia) → sovradiagnosi. Nei primi anni di screening si diagnosticano soprattutto tumori biologicamente indolenti, su soggetti che probabilmente non avrebbero mai sviluppato la variante metastatica. Giudicare i tumori solo sul diametro non cattura la loro storia di aggressività.

Quando si esegue una mammografia in una popolazione non si sa in quali persone alberghi la malattia, che ha una distribuzione apparentemente casuale. E anche una volta trovato il tumore non si sa quali donne lo avranno aggressivo (rapida estrinsecazione con metastasi) e quali indolente: quest’ultimo contrae una sorta di simbiosi biologica con l’organismo, apparentemente non progredisce o progredisce con estrema lentezza, non dà metastasi pur crescendo localmente, oppure le dà solo ai linfonodi e non a distanza. Le malattie sono biologicamente complesse.

Il nome length time bias rimanda proprio all’ampiezza del tempo; è il bias della sovra-diagnosi ed è comune a tutti i tipi di screening per patologia neoplastica. Si diagnostica un numero molto più elevato di malattie, molte delle quali avranno un comportamento biologico poco aggressivo, non prevedibile a priori. Se aumenta il numero di tumori indolenti diagnosticati, inevitabilmente aumenta la sopravvivenza.

Confronto fra cancri screen-detected e cancri clinici

Confrontando i cancri scoperti dallo screening con quelli scoperti nella popolazione — cioè non per effetto della mammografia ma per la comparsa di sintomi (nodulo, secrezione o sanguinamento del capezzolo, ulcerazione cutanea) — emerge il paradosso:

• cancri scoperti dallo screening: 7, di cui 5 sopravvissuti (≈70%) e 2 deceduti (≈30%);
• cancri scoperti nella popolazione: 12, di cui 5 sopravvissuti (≈40%) e 7 deceduti (≈60%).

Apparentemente lo screening funziona perfettamente, ma il confronto è viziato: le malattie aggressive non rientrano nel gruppo dello screening, bensì in quello dei carcinomi identificati clinicamente nella popolazione.

Il motivo sta nella durata delle fasi: a una fase clinica prolungata — tumore poco aggressivo, che risponde bene alla terapia — corrisponde tendenzialmente anche una fase preclinica più prolungata, e quindi una maggiore probabilità che la mammografia lo intercetti. Al contrario, un tumore molto aggressivo ha fase preclinica e fase clinica altrettanto brevi, e sfugge allo screening.

Va inoltre ricordato che lo screening si fa solo ai soggetti asintomatici, portatori di malattia “sotto soglia”: se una donna ha una secrezione ematica del capezzolo o metastasi linfonodali non si tratta più di screening, ma di diagnosi in ambito clinico.

Quali malattie si prestano allo screening

Una malattia mediamente poco aggressiva, come il carcinoma della mammella, si presta a un programma di screening (mammografia), anche se i risultati non sono entusiasmanti. Una malattia molto aggressiva, come il carcinoma del polmone a piccole cellule, si presta molto meno (TC spirale), perché ha probabilmente una fase preclinica molto breve; lo stesso vale per un carcinoma della mammella che si manifesta in forma metastatica fin dall’inizio.

Lo screening ha invece avuto un clamoroso successo con il pap-test, che ha ridotto la mortalità per carcinoma della cervice uterina: il test identifica lesioni pre-invasive e si è imparato a gestirle abolendo i sovra-trattamenti (una diagnosi di C3 non viene più trattata con isterectomia come un tempo).

➔ Lo screening funziona come diagnosi precoce, ma è essenziale disporre di uno strumento sufficientemente accurato da intercettare la malattia nel suo complesso, sia aggressiva sia non aggressiva.

➔ I carcinomi della mammella che maggiormente beneficiano dello screening sono quelli a differenziazione luminale, non basal-like: esprimono maggiormente i recettori estro-progestinici e seguono più prevedibilmente un andamento lineare di progressione (mammella, poi linfonodi). In questi casi l’intervento chirurgico — quadrantectomia, eventuale asportazione dei linfonodi — associato alla terapia sistemica risulta efficace, proprio perché la malattia esprime marcatori di differenziazione.

Esempio: screening del carcinoma prostatico (PSA)

Lo screening con PSA non viene fatto perché >30% dei maschi >70 anni ha un adenocarcinoma prostatico di cui non morirà. Il PSA intercetta soprattutto tumori che producono molto PSA, generalmente i meno aggressivi; i tumori aggressivi de novo, poco differenziati, spesso non producono PSA e si presentano già metastatici. Esistono inoltre tumori intervallati, che compaiono tra uno screening e il successivo e sono spesso già metastatici.

➔ Lo screening non è protettivo se i soggetti a rischio continuano a essere esposti al fattore di rischio.

(Sezione espansa con: sbobina 9)

🔗 Collegamenti

• Screening del Carcinoma Polmonare — ⬆️ applicazione di questi bias al polmone
• Epidemiologia del Carcinoma della Mammella — 🔗 sovradiagnosi e mortalità nel carcinoma mammario
• Cellule Luminali e Basali della Mammella — 🔗 differenziazione luminale vs basal-like
• Modelli di Progressione Tumorale (lineare vs non-lineare) — 🔗 aggressivi vs indolenti predeterminati
• Effetto Warburg — 🔗 limiti della valutazione metabolica
• Test di Screening — 🔗 requisiti di un test di screening