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Antibiotici Beta-lattamici (Generalità e PBP)

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Antibiotici Beta-lattamici (Generalità e PBP)

Gli antibiotici β-lattamici (penicilline, cefalosporine, carbapenemi e monobattami) sono inibitori della sintesi della parete cellulare batterica. Sono battericidi.

Chimica

Tutti condividono l’anello β-lattamico, indispensabile per l’attività: ogni modificazione che ne alteri l’integrità abolisce l’azione antibatterica. Nelle penicilline il nucleo è l’acido 6-aminopenicillanico (6-APA) = anello tiazolidinico + anello β-lattamico, con una catena laterale R che modula spettro, resistenza alle β-lattamasi e farmacocinetica. Nelle cefalosporine il nucleo è l’acido 7-aminocefalosporanico (anello β-lattamico + anello diidrotiazinico).

Bersaglio: parete batterica e peptidoglicano

Il bersaglio è la sintesi del peptidoglicano, eteropolimero esclusivo dei batteri formato dall’alternanza di N-acetilglucosamina e acido muramico (legame β-1,6). La fase finale è catalizzata da enzimi di superficie (transglicosilasi, transpeptidasi, carbossipeptidasi) = le PBP, bersaglio dei β-lattamici (vedi Parete Batterica Gram+ e Gram− e Implicazioni Terapeutiche per la struttura generale).

Nei Gram− la membrana esterna lipopolisaccaridica è una barriera: i β-lattamici devono attraversarla tramite le porine (canali acquosi), e nello spazio periplasmatico trovano le β-lattamasi ad agire al riparo. Per questo l’attività sui Gram− dipende dalla penetrazione e dalla stabilità enzimatica.

Meccanismo d’azione

Agiscono legandosi in modo irreversibile alle penicillin-binding proteins (PBP), enzimi della fase finale della sintesi del peptidoglicano. Inibendo soprattutto la loro attività transpeptidasica, impediscono la formazione dei ponti crociati tra le catene di peptidoglicano: la parete diventa instabile e la cellula va in lisi osmotica.

L’effetto morfologico dipende da quale PBP viene legata, che varia con l’affinità intrinseca del farmaco e con la concentrazione (a basse concentrazioni si lega la PBP più affine; ad alte se ne legano più tipi): la penicillina G dà sferoplasti e lisi precoce, le cefalosporine danno forme filamentose e lisi tardiva.

Sono efficaci soprattutto contro i Gram-positivi (parete spessa e accessibile). Alcuni β-lattamici di nuova generazione sono attivi anche sui Gram-negativi, grazie alla maggiore resistenza alle β-lattamasi e alla capacità di penetrare la membrana esterna.

Attività antibatterica (PK/PD)

Cinetica tempo-dipendente: il parametro predittivo è t>MIC, la percentuale di tempo in cui la concentrazione resta sopra la MIC. Quando scende sotto la MIC la popolazione riprende a crescere; non serve il 100% di copertura — l’attività è massima intorno a t>MIC ≈ 50%. La posologia va quindi scelta per massimizzare i tempi sopra la MIC (intervalli ravvicinati o infusione continua). Vedi Antibiotici Tempo-dipendenti.

Classificazione delle PBP

A seconda dell’antibiotico e della sua concentrazione vengono legate PBP diverse (concentrazioni molto elevate possono legarle tutte):

  1. PBP1 (a, b): transpeptidasi, necessarie all’integrità della parete; l’inibizione causa estensione della parete (sferoplasti) e lisi precoce.
  2. PBP2: endopeptidasi, mantengono la forma bacillare; l’inibizione genera forme ovali e lisi lenta.
  3. PBP3: transpeptidasi fondamentali per i setti della divisione cellulare; l’inibizione genera batteri filamentosi e lisi ritardata.
  4. PBP4, 5, 6: carbossipeptidasi, ruolo sulla sopravvivenza ancora poco chiaro.

Meccanismi di resistenza

  1. Inattivazione enzimatica — β-lattamasi: idrolizzano irreversibilmente il legame amidico dell’anello β-lattamico. Possono essere cromosomiche o plasmidiche (molti ceppi le producono entrambe); escrete all’esterno nei Gram+ (esoenzimi indotti dall’antibiotico) o confinate nello spazio periplasmatico dei Gram−. È stato il primo meccanismo identificato.
  2. Sintesi di nuove PBP non riconosciute dal farmaco (es. PBP2a della meticillino-resistenza, gene mecA — vedi Penicilline).
  3. Ridotta penetrazione per riduzione delle porine della membrana esterna.
  4. Pompe d’efflusso che espellono il farmaco prima che agisca.

Effetti avversi

La classe è tra le meno tossiche; gli effetti gravi sono quasi sempre di ipersensibilità, rara la tossicità diretta.

  • Reazioni allergiche: la patogenesi è comune a tutte le β-lattamine. La penicillina si degrada a reattivo immunogenico anche senza intervento enzimatico (a differenza di altri antibiotici, degradati nel fegato): per questo l’allergia non si esprime a livello epatico. Distinte in immediate (minuti, IgE-mediate → anafilassi; talvolta IgG) e ritardate (giorni, IgM/IgG). Il determinante maggiore è il penicilloile (apertura dell’anello → IgM/IgG); i determinanti minori (farmaco inalterato e metaboliti penaldato/penicillato/penicillamina) sono però responsabili delle reazioni anafilattiche più gravi. La prima esposizione può essere occulta (vaccini, alimenti). Manifestazioni: orticaria, broncospasmo, rash maculo-papuloso, angioedema, febbre, sindrome di Stevens-Johnson, shock anafilattico.
  • In pratica clinica: molti pazienti si dichiarano allergici senza esserlo: gli effetti avversi banali (diarrea, rash) non vanno confusi con l’allergia vera (edema della glottide). Indagare tipo e timing della reazione, eventualmente con skin test, per non rinunciare a tutta la classe. L’allergia alle penicilline non vieta gli altri β-lattamici ma richiede accortezza (vedi aztreonam in Carbapenemi e Monobattami).
  • Infezioni da Clostridium: tutti gli antibiotici predispongono; sospettarle nei pazienti con colite che non si risolve dopo il trattamento.

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