Teoria dell’Amiloide (Processing di APP)

La patogenesi della Malattia di Alzheimer si spiega con la teoria dell’amiloide, formulata una decina di anni fa: ampiamente criticata per alcuni punti deboli, è tuttora usata.

APP

La proteina centrale è un precursore, l’APP (amyloid precursor protein): proteina transmembrana della membrana cellulare dei neuroni, che segue diverse vie di processing e catabolismo.

Via non amiloidogenica (fisiologica)

È la via maggioritaria in condizioni di salute:

1. l’α-secretasi taglia APP in un punto specifico, formando APPsα e αCTF;
2. la γ-secretasi taglia αCTF, producendo p3 (extracellulare) e AICD (intracellulare).

Via amiloidogenica (patologica)

In condizioni patologiche (all’origine della malattia, molti anni prima della clinica):

1. su APP agisce la β-secretasi anziché l’α-secretasi: tagliando in un punto diverso produce APPsβ, solubile, che esce dalla cellula, e β-CTF;
2. la γ-secretasi taglia β-CTF producendo AICD e Aβ.

L’Aβ si accumula sul versante extracellulare e contribuisce alla formazione delle placche amiloidi (o placche senili), caratteristiche della malattia (vedi Neuropatologia della Malattia di Alzheimer).

Ruolo delle cellule non neuronali

L’Alzheimer, come altre malattie neurodegenerative, non è solo una malattia neuronale: nella patogenesi compartecipano altri tipi cellulari (vedi Cellule del Sistema Nervoso).

• Unità neurovascolare: formata da capillare ematico cerebrale e astrocita. Gli astrociti sono il principale tipo di cellula gliale: supportano i neuroni e sono importanti per la costituzione della barriera emato-encefalica.
• Microglia: i macrofagi residenti del SNC; tra le sue funzioni c’è la rimozione dell’amiloide che tende a depositarsi tra i neuroni.

Anche APOE partecipa alla clearance dell’amiloide: per questo l’allele ε4 aumenta il rischio (vedi Genetica della Malattia di Alzheimer).

🔗 Collegamenti

• Malattia di Alzheimer — ⬇️ conseguenza
• Proteina Tau e Taupatia — 🔗 altra proteina patogenetica
• Neuropatologia della Malattia di Alzheimer — ⬇️ placche amiloidi
• Genetica della Malattia di Alzheimer — ⬆️ APP, preseniline, APOE
• Cellule del Sistema Nervoso — 📋 astrociti e microglia
• Biomarcatori Liquorali dell’Alzheimer — 🔬 Aβ42 come biomarcatore
• Anticorpi Monoclonali Anti-Amiloide (Lecanemab, Donanemab) — 💊 bersaglio terapeutico
• Angiopatia Amiloide Cerebrale — 🔗 deposito di amiloide