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Artrite Reumatoide

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Artrite Reumatoide

Infiammazione cronica autoimmune delle articolazioni.

Patogenesi

L’infiammazione cronica si concentra nelle giunture e porta a erosione della cartilagine e dell’osso. Vi partecipano:

  • Autoanticorpi IgM e IgG con ruolo patogenico.
  • Linfociti Th1 e Th17, sempre presenti, che producono citochine pro-infiammatorie (la via Th17 è dettagliata nell’Th17).

I target molecolari sono autoantigeni articolari modificati (proteine della matrice ossidate o citrullinate).

Citrullinazione e interazione gene-ambiente

La citrullinazione è una modifica post-traduzionale: l’enzima PAD (peptidilarginina-deiminasi), attivato dall’infiammazione in presenza di calcio, converte i residui di arginina delle proteine (qui, proteine della matrice articolare come fibrina, vimentina, collagene) in citrullina. La reazione elimina la carica positiva dell’arginina, cambiandone forma e proprietà chimiche — e con esse il modo in cui il peptide interagisce con l’MHC.

Il punto chiave è come questo cambia la presentazione ai linfociti T:

  • Arginina normale (carica +): non incastra bene nella tasca dell’MHC → non è un buon residuo àncora → il peptide self resta “invisibile” e tollerato.
  • Arginina citrullinata (carica neutra): ora si inserisce come residuo àncora nella tasca dell’allele HLA-DR4 → il peptide viene presentato in modo stabile ai linfociti T CD4 autoreattivi, che si attivano.

In sostanza la citrullinazione trasforma un peptide self tollerato in un neoautoantigene presentabile. Contro questi peptidi si sviluppano anche autoanticorpi specifici (anti-CCP, vedi sotto).

La malattia nasce quindi dalla collaborazione gene-ambiente — chi possiede entrambi i fattori ha il rischio più alto:

  • Fumo (fattore ambientale): aumenta l’attività di PAD → più citrullinazione.
  • HLA-DR4 (fattore genetico): presente nel 15% della popolazione, molto più frequente nei pazienti con artrite reumatoide; presenta meglio i peptidi citrullinati.

Confronto con l’osteoartrite (OA)

Entrambe sono infiammazioni croniche delle articolazioni, ma hanno natura diversa:

Artrite reumatoide (RA)Osteoartrite (OA)
NaturaAutoimmuneMeccanica (usura)
Cellule mononucleate nel liquido sinoviale~6,2 × 10⁵~9,2 × 10⁴
Cellule predominantiT CD4+, in particolare T follicular helper (TFh)—

Nella RA le TFh stimolano la produzione di autoanticorpi.

(Integrazione da: sbobina 085-092)

Autoanticorpi

Oltre al ruolo patogenico già descritto, l’AR è caratterizzata da due autoanticorpi con valore diagnostico e prognostico:

  • Fattore reumatoide (FR): autoanticorpo (di solito IgM, ma anche IgG/IgA) diretto contro il frammento Fc delle IgG del paziente stesso — cioè un anticorpo anti-anticorpo. Formando immunocomplessi IgM-IgG, contribuisce al danno articolare (attivazione del complemento). È sensibile ma poco specifico: positivo anche in altre malattie (Sjögren, epatite C, infezioni croniche) e in una quota di anziani sani.
  • Anti-CCP (o ACPA, anti-peptidi/proteine citrullinati): diretti contro le proteine citrullinate descritte sopra. Sono molto più specifici del FR, compaiono anni prima dei sintomi e identificano una malattia più aggressiva ed erosiva → hanno valore prognostico. Sono legati all’HLA-DR4.

La combinazione FR + anti-CCP positivi definisce l’AR “sieropositiva”, a prognosi peggiore.

Terapia: biologicals

L’AR ha un ventaglio terapeutico molto più ampio della gotta. La prima linea sono i DMARD convenzionali (es. metotrexato); quando non bastano si aggiungono i biologicals — anticorpi/proteine di fusione mirati a un singolo bersaglio della cascata, più potenti ma con maggiore rischio di infezioni. La logica è colpire, uno per uno, gli attori visti nella patogenesi: i linfociti B (autoanticorpi), l’attivazione dei linfociti T e le citochine infiammatorie.

a) Deplezione dei linfociti B — Rituximab: anticorpo anti-CD20 (marcatore dei linfociti B). Ne provoca la deplezione → meno produzione di autoanticorpi. L’effetto è transitorio (i B si ripopolano dai precursori CD20⁻, quindi servono cicli ripetuti), ma funziona proprio perché la malattia dipende dagli autoanticorpi.

b) Blocco della costimolazione — Abatacept (CTLA-4-Ig): proteina di fusione che si lega a CD80/CD86 sulle APC, sottraendoli al CD28 dei linfociti T. Toglie così il secondo segnale → i T non si attivano. È un meccanismo competitivo: sfrutta la maggiore affinità del CTLA-4 rispetto al CD28 (lo stesso principio del checkpoint fisiologico CTLA-4).

c) Blocco delle citochine pro-infiammatorie — si neutralizza il mediatore (o il suo recettore) a monte dell’infiammazione:

  • Anti-TNF (Terapia Anti-TNF): Infliximab (anticorpo che lega il TNF) ed Etanercept (recettore solubile che fa da “esca” per il TNF). Spengono la citochina infiammatoria centrale.
  • Anti-IL-6 (anti-IL-6R, es. tocilizumab): efficaci nell’AR (usati sperimentalmente anche nella tempesta citochinica del COVID-19).
  • Anti-GM-CSF: approccio più recente, contro una citochina che alimenta macrofagi e granulociti nell’articolazione.

Bloccando queste citochine si riduce anche l’attivazione degli osteoclasti (indotti da TNF/IL-6 via RANKL), prevenendo l’erosione ossea che è il danno irreversibile dell’AR.

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