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Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

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Lupus Eritematoso Sistemico (LES)

Malattia autoimmune sistemica cronica, molto eterogenea e complessa.

Manifestazioni tipiche: eritema a farfalla sul volto, interessamento multiorgano (cute, articolazioni, rene, sistema nervoso centrale).

Patogenesi

È una malattia da immunocomplessi. Si rompe la tolleranza verso gli antigeni nucleari: si formano complessi tra autoanticorpi e autoantigeni nucleari (DNA, RNA, istoni), che si depositano nei tessuti, attivano il complemento e innescano infiammazione cronica.

Il punto di partenza è la presentazione inappropriata, da parte delle APC, delle strutture nucleari di cellule morte per apoptosi.

  1. Cellule apoptotiche mal gestite: normalmente i resti cellulari non scatenano risposta immune; nel LES espongono autoantigeni nucleari diventando immunogenici.
  2. MHC II e linfociti T CD4+: presentano gli autoantigeni nucleari (es. istoni) → attivano i T CD4 autoreattivi, che aiutano i linfociti B autoreattivi a differenziarsi in plasmacellule produttrici di autoanticorpi.
  3. Cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC): specializzate nel produrre IFN-I in risposta a infezioni virali. Nel lupus gli autoanticorpi anti-DNA legano il DNA e lo veicolano nei pDC tramite TLR 7 e 9 → forte produzione di IFN-I. L’IFN-I funge da adiuvante naturale, innescando un circolo vizioso: più autoanticorpi anti-DNA → più attivazione dei pDC → più IFN-I → più autoimmunità.

Tipi di autoanticorpi

  1. Prodotti nei centri germinativi (via T follicular helper, Tfh): ad alta affinità e lunga durata. Derivano da plasmacellule longeve nel midollo osseo, molto difficili da eliminare → resistenti alla terapia.
  2. Prodotti extrafollicolarmente (via T CD4 helper extrafollicolari): anticorpi short-lived, meno stabili, da plasmacellule che muoiono dopo pochi giorni. Includono gli anticorpi anti-dsDNA, tipici del lupus → sensibili agli immunomodulatori (riducibili con immunomodulatori o cortisone).

(Integrazione da: sbobina 085-092)

Ruolo dell’IFN-I come bersaglio terapeutico

L’IFN-I, prodotto costitutivamente in risposta ai complessi immuni nucleari, funziona come adiuvante naturale amplificando la risposta immunitaria. Bersagli terapeutici:

  • Anti-recettore dell’IFN-I: bloccano l’intera famiglia di IFN-I (che condividono un unico recettore).

  • Vaccini anti-IFN-I: poco efficaci e rischiosi, perché l’IFN-I è fondamentale nella difesa antivirale.

BAFF e APRIL

Due ligandi prodotti da cellule mieloidi stimolate dall’IFN-I, che favoriscono la sopravvivenza e la proliferazione dei linfociti B. È un sistema complesso: 2 ligandi (BAFF, APRIL), 3 recettori e vie parzialmente sovrapposte.

Terapie

  • Cortisonici: terapia classica, immunosoppressione generale.
  • Anti-BAFF (Belimumab): approvato, efficace in parte (effetto lento, non per tutti). Resta il biologico più utile, soprattutto nei pazienti refrattari.
  • Anti-APRIL: risultati negativi.
  • Rituximab (anti-CD20): efficace nell’AR ma non nel LES, perché i linfociti B ricrescono troppo velocemente.
  • Combinazioni (anti-CD20 + anti-BAFF): testate per una deplezione più stabile.

(Integrazione da: sbobina 093-096)

Terapia anti-CD40L

L’asse CD40/CD40L è stato esplorato come bersaglio nel LES. La terapia anti-CD40L produceva un calo degli autoanticorpi anti-DNA e un aumento del complemento (per minor consumo), ma il trial è stato abbandonato per gli eventi tromboembolici: il CD40 è presente anche sulle piastrine. Sono stati poi sviluppati anticorpi modificati privi di questo problema.

Tra gli altri bersagli del LES, TACI (recettore per APRIL) e BAFF sono fattori di differenziamento dei linfociti B: i BAFF-inibitori sono uno dei pochi successi terapeutici, mentre altri target restano in trial clinici.

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