Mismatch Repair (MMR)
Interviene durante o subito dopo la replicazione del DNA, per correggere errori di appaiamento (mismatch) o piccole inserzioni/delezioni sfuggiti al proofreading della polimerasi.
Vie del mismatch repair negli eucarioti (a), nella maggior parte dei batteri (b) e in E. coli (c): riconoscimento (MutSα), incisione (MutLα/MutH), rimozione (EXO1) e risintesi (Pol δ) + ligasi. Fonte: Wikimedia Commons, Kenji Fukui (CC BY 3.0).
Meccanismo
- Il complesso sensore MutSα (MSH2–MSH6) riconosce mismatch base-base e piccole anse; MutSβ (MSH2–MSH3) riconosce le anse più grandi.
- Viene reclutato MutLα (MLH1–PMS2): l’attività endonucleasica di PMS2 incide il filamento neosintetizzato (quello con l’errore), che viene riconosciuto come nuovo.
- L’esonucleasi EXO1 rimuove il tratto errato e la DNA polimerasi δ risintetizza correttamente; la ligasi richiude.
La capacità di distinguere il filamento nuovo (da correggere) da quello stampo è essenziale: correggere il filamento sbagliato fisserebbe la mutazione.
Importanza clinica
Difetti nei geni del MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) → accumulo di mutazioni microsatellitari (Instabilità dei Microsatelliti (MSI)) → Sindrome di Lynch (HNPCC), che predispone a tumori del colon, endometrio, stomaco e ovaio. Nei tumori sporadici MSI-H il MMR è spesso spento non da mutazione ma da ipermetilazione del promotore di MLH1.
🔗 Collegamenti
- Riparo del DNA — 📋 fa parte di
- Sindrome di Lynch (HNPCC) — ⬇️ conseguenza del deficit MMR
- Instabilità dei Microsatelliti (MSI) — ⬇️ effetto del deficit MMR