Via TGF-β (SMAD)
Il TGF-β è una citochina pleiotropica, con effetti diversi a seconda del tipo cellulare. Nel colon è un inibitore della crescita, quindi agisce da oncosoppressore (non da oncogene). Il suo recettore è una serina/treonina chinasi che, una volta attivata, fosforila le proteine SMAD.
Cascata del segnale
- TGF-β lega il suo recettore → attivazione della chinasi.
- Il recettore fosforila SMAD2/3.
- Queste si complessano con SMAD4 (co-SMAD).
- Il complesso entra nel nucleo e attiva geni che:
- bloccano il ciclo cellulare (es. p15, p21);
- inducono apoptosi o differenziazione.
Alterazione
Nelle cellule tumorali, mutazioni o perdita di SMAD2/SMAD4 impediscono la trasduzione del segnale del TGF-β: la cellula ignora gli stimoli antiproliferativi e continua a crescere. È lo step intermedio della cancerogenesi del colon-retto.
🔗 Collegamenti
- Adenocarcinoma Colon-Rettale (CCR) — ⬆️ step intermedio (perdita di SMAD2/4)
- Inibitori delle CDK (INK4 e WAF1-KIP) — ⬇️ induce p15/p21 che bloccano le CDK
- Proteina RB (Retinoblastoma) — ⬇️ mantiene RB attiva tramite gli inibitori delle CDK
- Oncosoppressori — 📋 SMAD2/4 sono gatekeeper