Selettività mineralcorticoide e 11β-HSD

Il cortisolo ha grande affinità anche per il recettore dell’aldosterone (mineralcorticoide). In teoria, ogni attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene dovrebbe quindi causare ritenzione idrica (ipertensione e ipokaliemia). Questo non avviene grazie a un meccanismo enzimatico che rende selettiva la risposta nei diversi tessuti.

Meccanismo

Nei tessuti bersaglio dell’aldosterone (rene, intestino, ghiandole sudoripare) è espresso l’enzima 11β-idrossisteroide deidrogenasi di tipo 2 (HSD2), che converte il cortisolo in cortisone — molecola che non lega il recettore dell’aldosterone. Così quei tessuti rispondono solo all’aldosterone vero, non al cortisolo.

Negli altri organi (bersaglio del cortisolo) è invece presente l’enzima HSD1, che compie la reazione inversa: ritrasforma il cortisone in cortisolo attivo.

Correlato clinico: effetto della liquirizia

L’acido glicirretico, contenuto nella liquirizia, inibisce HSD2: il cortisolo non viene più convertito a cortisone nel rene e attiva il recettore dell’aldosterone. Per questo l’assunzione di liquirizia in grandi quantità causa ipertensione (pseudoiperaldosteronismo).

Lettura farmacologica: chi aggira l’enzima e chi no

Lo stesso meccanismo, letto sui farmaci, spiega tre scelte terapeutiche opposte:

Farmaco	Rapporto con l’11β-HSD2	Conseguenza clinica
Fludrocortisone	il fluoro in 9α lo rende resistente all’enzima: arriva intatto al recettore mineralcorticoide	è l’unico steroide scelto per l’effetto mineralcorticoide — terapia sostitutiva dell’Addison
Desametasone	non è substrato del recettore mineralcorticoide, quindi l’enzima è irrilevante	potenza altissima senza ritenzione idro-sodica: si può dare a dosi alte
Prednisone	la stessa famiglia enzimatica lo governa in entrambi i sensi: l’11β-HSD1 epatica lo attiva a prednisolone, l’11β-HSD2 placentare lo ri-inattiva	profarmaco; e in gravidanza tratta la madre senza raggiungere il feto (vedi Barriera Placentare)

A valle, il recettore mineralcorticoide si può bloccare direttamente: è ciò che fa lo Spironolattone, antagonista competitivo — la via farmacologica alternativa a quella enzimatica descritta qui.

🔗 Collegamenti

• Glucocorticoidi — 🔗 spiega la selettività cortisolo vs aldosterone
• Sistema renina-angiotensina-aldosterone — 🔄 l’aldosterone è regolato dal RAA