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Indicazioni e Controindicazioni alla Trombolisi

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Indicazioni e Controindicazioni alla Trombolisi

Origine dei criteri

Il rapporto rischio/beneficio della Trombolisi Sistemica portò a definire una finestra temporale: secondo gli studi originali la finestra si chiude verso le 4,5 ore, mentre a 6 ore si ha peggioramento clinico. Per evitare di causare un danno certo si cercò di limitare il trattamento con criteri di inclusione ed esclusione.

Criteri di inclusione:

  • sospetto ictus ischemico;
  • deficit neurologico misurabile (Scala NIHSS);
  • esordio dei sintomi < 4,5 h;
  • età > 18 anni.

Criteri di esclusione storici, oggi rivisti (vedi “Situazioni particolari”):

  • età > 80 anni;
  • NIHSS > 25;
  • TAO indipendentemente dall’INR;
  • pregresso ictus con diabete concomitante;
  • segni di ischemia precoce in > 1/3 del territorio dell’ACM.

a) Indicazioni al trattamento

  • Età > 18 anni. Nei minori sono in corso studi, senza dati definitivi. In passato era richiesta un’età < 80 anni: oggi non è più una controindicazione (buonsenso).
  • Ictus ischemico sintomatico: deficit misurabile di linguaggio, motorio, cognitivo, di sguardo, del visus e/o neglect (NIHSS). L’ictus deve determinare un deficit.
  • Inizio dei sintomi entro 4,5 ore: oltre, la penombra non c’è più, resta solo la necrosi; non c’è tessuto da recuperare e il rischio di infarcimento emorragico è altissimo.
  • Sintomi presenti da almeno 30 minuti. I sintomi vanno distinti, nei limiti del possibile, da sincope, crisi epilettica e crisi emicranica: bisogna essere ragionevolmente sicuri che sia un ictus.
  • Consenso informato: se il paziente è in grado va chiesto a lui; altrimenti al tutore legale. Trattandosi di un evento acuto, il tutore di solito non c’è: se non è disponibile si può procedere, essendo una procedura salvavita.

b) Controindicazioni anamnestiche

Sembrano moltissime, ma la trombolisi si fa spesso.

  • Sanguinamento in atto.
  • Grave diatesi emorragica nota:
    • TAO (es. Coumadin) con INR > 1,7, oppure EBPM nelle 24 h precedenti, oppure eparina nelle 48 h precedenti con aPTT elevato.
  • NAO: non sono controindicazione se non assunti nelle 48 h precedenti e/o se i test appropriati sono normali (tempo di trombina, tempo di ecarina o Hemoclot per il dabigatran; anti-Xa per rivaroxaban o apixaban).
  • Intervento chirurgico maggiore o trauma severo non cranico (< 14 giorni): relativa, valutare rischio/beneficio.
  • Pazienti > 70 anni con STEMI nelle ultime 6-7 settimane.
  • Pericardite: relativa.
  • Endocardite: controindicazione importante, perché gli emboli settici cerebrali hanno altissimo rischio di sanguinamento.
  • Sanguinamento gastroenterico/genitourinario (< 21 giorni).
  • Malattia ulcerosa gastroenterica (< 3 mesi).
  • Pancreatite acuta.
  • Grave epatopatia: insufficienza epatica, cirrosi, ipertensione portale (varici esofagee), epatite attiva.
  • Puntura di vaso non comprimibile (es. succlavia, giugulare) (la sbobina riporta ”> 7 giorni”).
  • Massaggio cardiaco esterno traumatico, parto (< 10 giorni).
  • Neoplasia con aumentato rischio emorragico.
  • Retinopatia emorragica: valutare rischio/beneficio.
  • Gravidanza: relativa.

c) Controindicazioni neurologiche

  • Storia o sospetto di emorragia intracranica in atto: si vede subito alla TC.
  • Sospetto clinico di ESA anche con TC negativa: raramente l’ESA dà TC negativa (vedi Diagnosi dell’Emorragia Subaracnoidea).
  • Insorgenza > 4,5 h o ora di insorgenza non nota: tipico l’ictus al risveglio (il paziente va a letto bene e si sveglia con emiparesi). (Integrazione da: sbobina 10) Oggi nei pazienti con esordio non noto la selezione può basarsi sul mismatch all’imaging: vedi Ictus a Esordio Sconosciuto (Wake-up Stroke) e Mismatch Radiologico e Finestra Terapeutica Estesa.
  • Regressione dei sintomi: se scompaiono è suggestivo di TIA. Se migliorano ma persistono, il trattamento è indicato (fino a poco tempo fa non era così).
  • Ipodensità > 1/3 del territorio della cerebrale media alla TC: con un’ischemia estesa il rischio emorragico è altissimo.
  • Chirurgia spinale/intracranica (< 3 mesi).
  • Aneurisma intracranico non rotto > 10 mm.
  • MAV non trattata (valutare rischio/beneficio).
  • Neoplasie cerebrali intra-assiali.
  • Grave trauma cranico (< 3 mesi).
  • Ictus negli ultimi 3 mesi: non assoluta, valutare rischio/beneficio.
  • Crisi convulsiva all’esordio: relativa. Dopo una crisi focale può esserci un deficit post-critico (emiparesi che si risolve); d’altra parte molti ictus esordiscono con una crisi. Se c’è evidenza clinica e/o neuroradiologica di occlusione della cerebrale media bisogna trattare anche nel dubbio: il trattamento va dato se c’è evidenza che il deficit sia ischemico e non post-critico.

d) Controindicazioni internistiche

  • Disordini della coagulazione: INR > 1,7, PT > 15 s, aPTT > 40 s, piastrine < 100.000/mm³.
  • Ipertensione arteriosa grave (PAS > 185 mmHg o PAD > 110 mmHg): serve una terapia antipertensiva aggressiva per riportare la PA entro questi limiti.
  • Glicemia < 50 mg/dL: può mimare l’ictus; se corretta e i sintomi persistono, il trattamento è indicato.
  • Glicemia > 400 mg/dL: aumenta molto il rischio emorragico; se ridotta < 200 e i sintomi persistono, il trattamento è indicato.
  • Dissecazione aortica.

Situazioni particolari

Età > 80 anni

Razionale: l’età avanzata è tra i principali fattori di outcome negativo (mortalità alla dimissione 2-3 volte superiore sopra gli 80 anni); la maggior parte degli RCT su alteplase aveva escluso i pazienti molto anziani.

  • Efficacia: buon outcome nel 29% vs 19% dei pazienti > 80 anni trattati entro 3 h (Wardlaw et al., Lancet 2012).
  • Mortalità: nessun aumento a 3 mesi negli studi osservazionali (SITS-ISTR, VISTA).
  • Sicurezza: modesto ma significativo aumento di ICH (OR 1,40).

Raccomandazione: nella finestra 0-3 h l’alteplase è raccomandato in tutti i pazienti eleggibili, indipendentemente dall’età. L’età avanzata è un fattore prognostico negativo indipendente ma non riduce l’efficacia del trattamento. Nella finestra 3-4,5 h non sembrano esserci differenze tra > 80 e < 80 anni.

Stroke severo (NIHSS > 25)

Razionale: la severità dello stroke e l’edema cerebrale alla TC basale sono i principali predittori indipendenti di ICH dopo alteplase (NINDS A/B).

  • Le metanalisi di RCT non hanno trovato fattori preesistenti che modificano l’efficacia, NIHSS incluso.
  • I pazienti con stroke severo hanno comunque maggiore probabilità di outcome migliore se trattati (IST-3).
  • L’effetto terapeutico non decresce con la severità.

Raccomandazione: nella finestra 0-3 h l’alteplase è raccomandato anche nello stroke severo, nonostante l’aumentato rischio di ICH. Nella finestra 3-4,5 h il beneficio è incerto.

Mild stroke

Razionale: non esporre al rischio di ICH pazienti con presunto buon outcome.

Problemi:

  • definizione di mild stroke (NIHSS < 5? disabilitante vs non disabilitante?);
  • basso NIHSS ≠ ridotta disabilità residua (es. afasia, monoparesi);
  • scarsa sensibilità della NIHSS per stroke della fossa posteriore o dell’emisfero non dominante;
  • nessuna sensibilità della NIHSS all’esordio per le conseguenze a lungo termine (depressione, deficit cognitivi, fatica).

Evidenza: il rischio di ICH nello stroke lieve è trascurabile (0-2%).

Raccomandazione: alteplase raccomandato nel mild stroke verosimilmente disabilitante; nello stroke verosimilmente non disabilitante serve una valutazione rischio/beneficio caso per caso.

Rapido miglioramento

Razionale: non esporre al rischio di ICH pazienti con verosimile TIA.

Problemi:

  • miglioramento ≠ fluttuazione del quadro (occlusione → parziale ricanalizzazione → ri-occlusione);
  • un paziente con NIHSS > 10 difficilmente ha una completa restitutio ad integrum e spesso ha disabilità residua;
  • il miglioramento precoce è il principale fattore di rischio per successivo deterioramento nei pazienti con stroke lieve non trattati.

Raccomandazione: alteplase raccomandato nei pazienti con miglioramento spontaneo ma disabilità residua persistente. Il trattamento non va ritardato per osservare eventuali miglioramenti.

Pressione arteriosa

In fase iperacuta l’ipertensione è una risposta fisiologica e non richiede terapie aggressive:

  • la PA aumenta in risposta all’occlusione, nel tentativo di riperfondere la penombra;
  • nell’ictus acuto si perde l’autoregolazione del flusso cerebrale (vedi Flusso Ematico Cerebrale e Autoregolazione);
  • l’ipotensione danneggia la penombra e peggiora l’outcome.

Glicemia

Razionale: ipoglicemia e iperglicemia possono causare deficit focali stroke-like. L’iperglicemia inoltre accelera la necrosi dopo ischemia, riduce la ricanalizzazione ed è un fattore di rischio indipendente di sICH dopo rtPA.

Raccomandazione: rtPA considerabile dopo correzione della glicemia (50-400 mg/dL) e rivalutazione neurologica.

Diabete e stroke precedente

Razionale: il diabete è un predittore indipendente di outcome negativo, ma la combinazione stroke pregresso/diabete non sembra associata a maggior rischio di sICH o a peggior outcome dopo rtPA.

Raccomandazione: rtPA raccomandato nella finestra 0-3 h, considerabile in quella 3-4,5 h.

Alterazioni della coagulazione

  • Piastrinopenia (< 100.000/mm³): controindicazione assoluta.
  • Insufficienza renale: nessun aumento di ICH/sICH nell’IRC avanzata.
  • Insufficienza epatica: nessun aumento di ICH/sICH se aPTT e INR sono normali.
  • Warfarin a dosi subterapeutiche (INR < 1,7): nessun aumento di sICH, anche nella finestra 3-4,5 h.
  • Eparina: rtPA non raccomandato se aPTT > 40 s.
  • EBPM assunta < 24 h, a dose profilattica o anticoagulante: controindicazione (sICH ×8, mortalità ×5, indipendenza a 3 mesi < 70%).
  • Inibitori diretti di trombina/fattore Xa: rtPA non raccomandato se assunti < 48 h con funzione renale normale.

Patologie cardiache

  • IMA e stroke concomitanti: rtPA 0,9 mg/kg seguito da PTCA + stenting.
  • IMA < 3 mesi: rischio di lisi di trombi intramurali, rottura di cuore, trasformazione emorragica di pericardite post-IMA. rtPA raccomandato in NSTEMI e STEMI destro o infero-posteriore; attenzione allo STEMI anteriore con FE depressa.
  • Endocardite: controindicazione assoluta (7/8 sICH).
  • Pericardite o probabili trombi in atrio sinistro: valutazione rischio/beneficio con il cardiologo.

Comorbidità neurologiche

  • Intervento neurochirurgico < 3 mesi: controindicazione assoluta.
  • Stroke < 3 mesi: aumentato rischio di sICH, stratificazione del rischio non chiara.
  • Storia di ICH: controindicazione assoluta, ma senza dati in letteratura; il rischio di sICH è verosimilmente proporzionale al volume della zona malacica, alla sua posizione rispetto allo stroke attuale e al tempo trascorso.
  • Microbleeds: nessun aumento di sICH per presenza o numero (vedi Leucoaraiosi).
  • Aneurisma intracranico: nessun aumento di sICH per aneurismi < 10 mm; nessun dato sugli aneurismi giganti (vedi Aneurisma Cerebrale).
  • MAV: controindicazione assoluta.
  • Neoplasie del SNC: pochi dati; rtPA probabilmente sicuro nelle neoplasie extra-assiali, non raccomandato nelle gliali.

⚠️ Indicazioni del docente

Take home messages:

  • Nella valutazione in PS del paziente con ictus ischemico il buon senso clinico conta quanto le linee guida.
  • La NIHSS può sottostimare la gravità del quadro e il deficit residuo, specie nell’occlusione basilare o vertebrale (BAO/VAO).
  • Distinguere un effettivo miglioramento dalle fluttuazioni cliniche.
  • Non perdere tempo: un’osservazione prolungata o esami di II livello non devono ritardare l’rtPA.
  • Non aver paura: il rischio di sICH nei pazienti con basso NIHSS o con stroke mimics è molto basso.
  • La trombolisi e.v. è una procedura generalmente sicura: usare i criteri per includere, non per escludere.

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