Med — Knowledge Base

Linfoma B Diffuso a Grandi Cellule (DLBCL)

5 minuti

Linfoma B Diffuso a Grandi Cellule (DLBCL)

Il nome

  • Linfoma: neoplasia che forma massa; sono rarissime le forme con componente circolante simil-leucemica (linfoma B a grandi cellule intravascolare).
  • Grandi cellule B: grandi linfociti B.
  • Diffuso: crescita diffusa, non organizzata in follicoli.

Caratteristiche cliniche

  • 25-30% dei linfomi non Hodgkin dell’adulto nei paesi occidentali; il linfoma B più comune (vedi Linfomi B (Classificazione WHO e Frequenza)).
  • Più tipico dell’età anziana (VII decade), con rari sottotipi del giovane.
  • Nella maggioranza dei casi de novo (primitivo): non si documenta un linfoma di basso grado pregresso né coesistente. Più raramente è la trasformazione di un linfoma non aggressivo (forme secondarie, es. da CLL, linfoma marginale, follicolare).
  • Sede: linfonodale (60%); extranodale (40%), più spesso tratto gastrointestinale, ossa, testicoli, milza, anello di Waldeyer, ghiandole salivari, tiroide, fegato, reni, surrene, cute.
  • Crescita rapida formante massa, con sostituzione del tessuto sano. La diagnosi è precoce: nella metà dei casi in stadio I o II.

Classificazione WHO

DLBCL non altrimenti specificato (NOS)

Comprende la maggioranza dei DLBCL. Per diagnosticarlo vanno esclusi:

  • tutti gli altri DLBCL specifici — esclusione non difficile, perché hanno caratteristiche proprie di morfologia, presentazione clinica, fenotipo (es. ALK+), alterazioni molecolari o associazione con infezioni;
  • il linfoma a cellule B di alto grado (vedi Linfomi B ad Alto Grado Double Hit e Triple Hit);
  • il linfoma a cellule B non classificabile.

All’interno del NOS si distinguono:

  • varianti morfologiche: centroblastica, immunoblastica, anaplastica, altre varianti rare;
  • varianti molecolari: da cellule B del centro germinativo, da cellule B attivate.

Forme specifiche trattate a parte: DLBCL primitivo del mediastino (vedi Linfomi Primitivi del Mediastino) e DLBCL primitivo del SNC (vedi Altri Tumori del SNC (Linfomi, Germinali, Neurocitoma, Plessi Corioidei)).

Macroscopia

Lesione solida a crescita bozzoluta con noduli grossolani; superficie di taglio di aspetto lardaceo (bianca e omogenea), talvolta punteggiata da aree di emorragia e necrosi.

Morfologia

Proliferazione diffusa di grandi cellule linfoidi. Per convenzione si dicono “grandi” le cellule con nucleo almeno 4 volte più grande di quello dei linfociti circolanti. Varianti: centroblastica, immunoblastica, anaplastica.

Biologicamente i DLBCL derivano da due controparti (osservabili in un follicolo iperplastico in Giemsa, che evidenzia i nuclei: linfociti piccoli e medi, centrociti e centroblasti sparsi; fuori dalla zona marginale, immunoblasti):

  • Centroblasti: cellule iperproliferanti del centro germinativo.
  • Immunoblasti: cellule B memoria selezionate per l’antigene, che proliferano in risposta a una stimolazione antigenica secondaria.

A questi due sottotipi corrispondono morfologia e fenotipo molecolare diversi: simil-centro germinativo e simil-cellula B attivata (vedi Ontogenesi dei Linfociti B e Origine dei Linfomi).

Immunofenotipo

Non esiste un profilo univoco.

  • Natura B: CD20+ (anche predittivo, bersaglio di rituximab e degli anti-CD20 di nuova generazione), CD79a+, PAX5+.
  • CD10 (+ nel 30-60%) e BCL6 (+ nel 60-90%): tipici del centro germinativo.
  • MUM1 (+ nel 35-65%): tipico delle cellule a differenziazione linfoplasmacellulare (es. plasmacellule).
  • CD5+ nel 10%.
  • Ki-67 alto, di solito > 40% (proteina espressa durante il ciclo cellulare, indicatore di capacità proliferativa e quindi di aggressività biologica).

Sottogruppi molecolari (cellula d’origine)

Uno studio del 2002 basato sull’espressione genica (geni dei pathway di differenziazione linfocitaria) ha distinto due gruppi netti e uno intermedio:

  • Germinal centre B-cell like (GCB): iperespressione di geni del centro germinativo.
  • Activated B-cell like (ABC): iperespressione di geni del fenotipo attivato; overall survival più bassa.
  • Gruppo intermedio.

Il gene expression profiling non è attuabile nella pratica (solo su casistiche centralizzate) ed è surrogato su base immunofenotipica, con marcatori del centro germinativo (CD10, BCL6) e delle plasmacellule (MUM1), con riproducibilità dell’80-90%:

  • Cellule B del centro germinativo: CD10+ (> 30%), oppure BCL6+ e MUM1−.
  • Cellule B attivate: CD10− e MUM1+.

Double expressor

La WHO richiede anche l’immunoistochimica per BCL2 e c-MYC: la coesistenza della loro iperespressione favorisce proliferazione e sopravvivenza cellulare (status di double expressor), con overall survival un po’ più bassa.

  • BCL2 (espresso nel linfoma follicolare): proteina antiapoptotica iperespressa e riarrangiata in una frazione di DLBCL a comportamento più aggressivo (20-35%).
  • c-MYC: iperespresso nel 30-50%, spesso (5-15%) per riarrangiamento cromosomico del locus di MYC.

⚠️ La sbobina definisce anche c-MYC “proteina antiapoptotica”: MYC è un fattore pro-proliferativo; qui è riportata solo la sua iperespressione.

Il riarrangiamento può correlare con l’iperespressione della proteina, ma non vale il contrario: la proteina può essere espressa senza riarrangiamento, quindi lo status di doppio espressore può non associarsi a riarrangiamenti. La coesistenza di entrambi i riarrangiamenti identifica invece un gruppo peculiare: i Linfomi B ad Alto Grado Double Hit e Triple Hit.

Nuovo approccio clinico-genetico

Nel 2018 tre lavori basati su caratteristiche molecolari multiomiche (esoma, DNA copy number, RNA-seq, amplification seq) hanno identificato cluster di malattia con anomalie genetiche e cromosomiche precise, correlate all’impatto clinico. Limiti: stato sperimentale delle metodiche e casistiche non omogenee (il DLBCL stesso non è omogeneo), con gruppi non necessariamente sovrapponibili.

🔗 Collegamenti

Vista grafico

Link entranti