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Atassia di Friedreich

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Atassia di Friedreich

Definizione

Malattia che interessa sia la componente motoria sia quella sensitiva, a trasmissione autosomica recessiva (genitori sani portatori eterozigoti, figlio malato). È una forma aggressiva ed è la più frequente atassia autosomica recessiva: non è rarissima, con un’incidenza di 1:30.000–50.000. Esordio di solito in adolescenza, tra i 10 e i 20 anni.

Gangli delle radici dorsali (DRG) marcati per laminina: (A) soggetto normale, sottile involucro di cellule gliali satelliti attorno al neurone; (B) paziente con atassia di Friedreich, strati anomali “a bulbo di cipolla” e proiezioni fuori dall’unità neurone–cellule satelliti (da Koeppen et al.). Fonte: Wikimedia Commons (Hanani M., CC BY 4.0).

Eziologia e patogenesi

È causata dall’espansione di una ripetizione intronica della tripletta GAA nel gene della fratassina, proteina mitocondriale che concorre all’inserimento del ferro nei gruppi prostetici dei citocromi e alla formazione dei cluster ferro-zolfo, siti accettori di elettroni nella catena respiratoria. Nelle persone normali le ripetizioni arrivano fino a 36.

La disfunzione mitocondriale che ne deriva rende la malattia una patologia degenerativa del mitocondrio e, come altre malattie mitocondriali, multisistemica: colpisce sistema nervoso, cuore e pancreas. La sequenza degenerativa è:

  1. degenerano per prime le cellule gangliari sensitive, che portano l’informazione propriocettiva al midollo;
  2. degenerano i cordoni posteriori del midollo, più di quanto degeneri la corteccia cerebellare;
  3. degenerano i tratti spino-cerebellari e in parte i tratti cortico-spinali;
  4. fuori dal SNC: diabete da degenerazione delle cellule pancreatiche che secernono insulina e cardiopatia dilatativa.

La causa è stata difficile da identificare perché l’espansione è in un introne (non in una sequenza codificante) e perché la malattia è recessiva, con disfunzione su entrambi gli alleli: una situazione inusuale per una malattia da espansione di sequenze.

(Sezione espansa con: sbobina 20)

Quadro clinico

  • Atassia importante, con predominio dell’atassia della marcia; intelligenza normale.
  • Disturbo delle colonne posteriori (vedi Via dei Cordoni Posteriori (Lemnisco Mediale)): deficit di sensibilità, neuropatia sensitiva.
  • Iporeflessia: nel paziente cerebellare i riflessi osteotendinei sono in genere normali per intensità e pendolari, nell’atassia di Friedreich sono invece ridotti.
  • Disturbo piramidale (vedi Sindrome Piramidale): nel corso della malattia può comparire un Segno di Babinski.
  • Sintomi sistemici: cardiopatia dilatativa e diabete.

Decorso

Esordisce tra la fine delle scuole medie e l’inizio delle superiori: il ragazzo inizia a sbandare camminando. Evolve negli anni fino alla perdita della deambulazione (sedia a rotelle); la comparsa di cardiopatia dilatativa e diabete accorcia l’aspettativa di vita.

(Sezione espansa con: sbobina 20)

Valutazione

Il grado di atassia nei vari segmenti corporei è codificato dalla scala funzionale mFARS (modified Friedreich’s Ataxia Rating Scale), usata anche nei trial.

Terapia

Oltre alla terapia genica, da pochi anni è approvato l’omaveloxolone, un protettore del mitocondrio. È in pratica l’unica delle circa 400 malattie genetiche mitocondriali per cui EMA e AIFA hanno autorizzato una terapia.

Il razionale non è correggere il difetto genetico, ma la categoria di disfunzione: i mitocondri, per difendersi dalla propria patologia, proliferano (mitocondriogenesi), processo regolato da fattori che funzionano come “pedali dell’acceleratore”. L’omaveloxolone agisce sulla via di NRF2, che promuove la mitocondriogenesi: si lega a una proteina che interferisce con NRF2 e ne slatentizza così l’azione. Il farmaco stabilizza la situazione clinica (valutata con la mFARS).

⚠️ Il docente scioglie NRF2 come nuclear respiratory factor 2. Il bersaglio dell’omaveloxolone è però Nrf2 (NF-E2-related factor 2), e la proteina che lo inibisce, a cui il farmaco si lega, è KEAP1.

(Sezione espansa con: sbobina 20)

⚠️ Indicazioni del docente

Esiste un acronimo per ricordare tutti i segni e i sintomi; la malattia verrà approfondita in altre lezioni.

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