Trasportatore della Serotonina (SERT) e Polimorfismo 5-HTTLPR

Il trasportatore della serotonina è una proteina che ricapta parte della serotonina liberata nello spazio sinaptico, riportandola nella cellula per essere riutilizzata (è uno dei Trasportatori per il Re-uptake dei Neurotrasmettitori). Serve a mantenere fisiologici i livelli del neurotrasmettitore: quando serve più serotonina il trasportatore funziona meno, quando ne serve meno funziona di più. È il gene di vulnerabilità più studiato nella depressione.

Polimorfismo S/L

Il gene presenta dei polimorfismi (variazioni di sequenza ad alta frequenza nella popolazione, distinte dalle rarissime mutazioni puntiformi). Semplificando a due forme:

• Forma S (short) — minor numero di siti di poliadenilazione → trasportatore che funziona meno, ricapta meno serotonina. Un genotipo SL o SS lascia quindi più serotonina nello spazio sinaptico.
• Forma L (long) — maggior numero di siti di poliadenilazione → proteina fisiologica, con rate di ricaptazione normale; è la più frequente nella popolazione.

I genotipi possibili sono SS, LL, SL (la realtà è più complessa: esistono anche forme intermedie). La forma associata alla depressione è la S.

Interazione gene-ambiente (studio del 2003)

Primo lavoro a dimostrare l’impatto dell’interazione gene-ambiente nelle patologie psichiatriche. In ordinata la severità degli episodi depressivi su scala diagnostica:

• Portatore di forma L esposto a eventi stressanti → non sviluppa la patologia depressiva.
• Portatore di forma S esposto agli stessi eventi stressanti → i sintomi diventano tali da essere diagnosticati.

Perché la forma S predispone: la finestra dello sviluppo

Apparentemente paradossale, dato che la forma S lascia più serotonina disponibile. La spiegazione:

• Chi ha la forma S ha un trasportatore poco funzionante dalla nascita: scattano meccanismi compensatori, cioè una maggiore espressione dei trasportatori di noradrenalina e dopamina (le tre monoammine, strutturalmente analoghe, si suppliscono a vicenda). Di fatto, quindi, i livelli di serotonina in questi soggetti non sono così alti.
• Soprattutto, a contare non è il malfunzionamento per tutta la vita, ma il malfunzionamento in una fase specifica dello sviluppo del SNC, in cui la serotonina ha un ruolo chiave per alcune circuitazioni. Negli animali da esperimento, bloccare il trasportatore solo in quella precisa fase induceva poi depressione.

Per questo gli antidepressivi si somministrano nell’età adulta e non durante lo sviluppo del SNC.

🔗 Collegamenti

• Trasportatori per il Re-uptake dei Neurotrasmettitori — 📋 classe generale di cui SERT fa parte
• Eziologia della Depressione Maggiore — ⬆️ gene di vulnerabilità più studiato
• Ipotesi Monoaminergica della Depressione — 🔗 serotonina tra le monoammine implicate