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Indicazioni al Test NGS (Quando Richiederlo e Quando No)

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Indicazioni al Test NGS (Quando Richiederlo e Quando No)

Quando NON è utile

  • Sospetto di condizione acquisita: infezione, autoimmunità, condizione infiammatoria (per esempio le miopatie infiammatorie) o condizione iatrogena, indotta da farmaci. Il concetto vale anche fuori dall’ambito neurologico.
  • Diagnosi prevalentemente clinica. La diagnosi di SLA non è genetica ma clinica, basata su criteri osservati dal neurologo durante la visita (vedi Criteri Diagnostici della SLA): il test genetico può servire a identificare l’eventuale base genetica del paziente, ma non è il test che definisce la diagnosi.
  • Esistenza di un test molecolare più indicato. La distrofia miotonica di Steinert (distrofia miotonica di tipo 1, DM1) è legata a un’espansione di triplette nel gene: i protocolli NGS più utilizzati negli ospedali non identificano questo difetto, quindi richiedere l’NGS pensando a questa condizione è un errore. Nella malattia di Charcot-Marie-Tooth, forma ereditaria di neuropatia, il difetto più comune (circa 30% dei pazienti) è l’alterazione del numero di copie (dosaggio genetico) del gene PMP22: rilevabile anche con NGS, ma con modi molto più rapidi e diretti.
  • Diagnosi molecolare già disponibile in famiglia. Risequenziare l’intera regione codificante e un ampio numero di geni non ha alcuna utilità.
  • Condizioni ancora facilmente identificabili con l’approccio classico. Se esiste una mutazione comune per quella condizione dal punto di vista epidemiologico, magari legata al gruppo etnico del paziente, conviene testare direttamente quella variante e solo poi eventualmente allargare. Lo stesso vale quando gli elementi raccolti identificano una condizione in modo univoco, per esempio un difetto enzimatico legato a un singolo gene.
  • Ricerca dello stato di portatore quando la mutazione familiare è nota: il test diretto resta la strada da scegliere.

Richiedendo comunque l’NGS in queste condizioni una risposta positiva si otterrà lo stesso; semplicemente non è l’approccio ideale.

Quando richiederlo

Nelle malattie neuromuscolari (con concetti estendibili alle altre malattie neurologiche) si tratta prevalentemente di test diagnostici, non di accertamento dello stato di portatore né di test predittivi di screening.

  • Ogni condizione che interessa l’asse motorio, escluse le cause acquisite, infiammatorie e iatrogene: sospetto di miopatia primaria in tutte le sue forme, patologia della giunzione neuromuscolare, del primo e del secondo motoneurone, del nervo periferico.
  • Pazienti asintomatici con rialzo persistente (o su più riscontri) delle creatinchinasi, marcatore non specifico ma abbastanza indicativo di malattia muscolare primaria.

Elementi che aumentano la probabilità di una diagnosi positiva

  • storia familiare positiva;
  • consanguineità dei genitori o all’interno dell’albero genealogico;
  • età di esordio precoce;
  • anomalie strumentali che rafforzano il sospetto di patologia dell’asse motorio;
  • quadro sindromico o multisistemico.

Questi elementi una volta erano il requisito per arrivare al test genetico. Oggi il test si richiede comunque, sapendo che la risposta sarà positiva più frequentemente se sono presenti; anche in loro assenza un test così ampio può fornire risposte.

Algoritmo per la scelta del test

Miopatie. Nelle condizioni di sofferenza primaria del muscolo l’NGS è la strada da seguire, tranne per le condizioni che richiedono test dedicati. La Distrofia Muscolare di Duchenne ha tipi mutazionali comuni — le delezioni — identificabili anche con NGS, ma esistono test più semplici e diretti per una condizione che ha una cura.

Neuropatie. Le variazioni del numero di copie di PMP22 rappresentano il principale fattore genetico in condizioni diverse e vanno testate con test diretto; in alternativa si possono usare pannelli, esoma o genoma.

Altre condizioni con test dedicati. La SMA (atrofia muscolare spinale) richiede test specifici per la delezione omozigote del gene SMN1; la malattia di Kennedy per l’espansione di triplette CAG. Esclusi questi difetti tramite test semplici, si passa a esoma e genoma a seconda della disponibilità del laboratorio.

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